Vaccins et COVID-19 : synthèses des résultats (sécurité, effets indésirables et efficacité contre le SRAS-CoV-2)

La vaccination contre la COVID-19 pourrait jouer un rôle majeur dans le retour à la vie « normale ». Je vais vous présenter une brève synthèse des essais cliniques publiés sur les vaccins contre ce coronavirus.

Le principe de la vaccination est toujours le même : il s’agit de présenter un pathogène (virus, parasite ou bactérie) à notre système immunitaire afin qu’il apprenne à le reconnaître et à fabriquer des anticorps spécifiques qui seront prêts à le neutraliser lorsque nous le rencontrerons dans la vraie vie. Le vaccin va permettre le développement de cellules immunitaires « mémoires », capables de reconnaître immédiatement l’agent pathogène s’il venait à infecter l’individu par la suite. En réalité ce sont des protéines de surface sur l’agent infectieux qui vont déclencher la réponse immunitaire. Il existe différents types de vaccins.

Les essais cliniques comportent trois étapes. La première, menée sur quelques dizaines de volontaires, permet de s’assurer que le vaccin est sûr et n’entraîne pas d’effets secondaires sévères. On y teste plusieurs doses. La deuxième phase clinique, conduite sur un échantillon plus large (environ 200 personnes), permet de vérifier que les personnes vaccinées produisent bien les anticorps recherchés pour lutter contre la maladie. La troisième phase, menée généralement sur 30 000 à 50 000 personnes teste l’efficacité du vaccin sur le terrain en conditions réelles : est-ce que le vaccin permet de réduire la survenue du COVID-19 dans le groupe vacciné par rapport au groupe placébo ?

Si vous préferez une synthèse en vidéo :

Les vaccins à virus entiers

Historiquement, ce type de vaccin consiste à présenter un virus entier inactivé ou atténué au système immunitaire. Un virus inactivé est comme un virus « mort », il ne peut pas se multiplier (réplication virale) dans l’organisme. Ce virus est inactivé au formol (technique de Pasteur) ou par traitement thermique. Quant au virus atténué, il est obtenu par sélection génétique : on ne garde qu’une souche virale qui a acquis des mutations en le rendant inoffensif. Dans ce cas, le virus est encore vivant et peut encore se multiplier mais sans provoquer de symptômes. Il existe un risque statistique, impossible à éliminer totalement, qu’une infime proportion de particules virales gardent leur capacité à infecter l’individu.

Le vaccin inactivé, CoronaVac de Sinovac

CoronaVac est un candidat vaccin inactivé contre COVID-19, créé à partir de cellules rénales de singe vert africain (cellules Vero) qui ont été inoculées avec le SRAS-CoV-2 (souche CN02). A la fin de la période d’incubation, le virus a été récolté, inactivé avec de la ß-propiolactone, concentré, purifié. Ce vaccin est créé par Sinovac Life Sciences (Chine). Dans cet essai clinique de phases I et II (Zhang 2020), deux doses ont été testées : 3 μg et 6 μg ,administrées par voie intramusculaire selon le schéma posologique au jour 0 et au jour 14 ou 28, selon la cohorte. 743 participants (âgés de 43 ans en moyenne) ont reçu au moins une dose de vaccin expérimental (n = 143 pour la phase 1 et n = 600 pour la phase 2). Un groupe a reçu uniquement de l’adjuvant sans le virus comme placébo.

Les deux doses de vaccin ont induits la synthèse d’anticorps neutralisants à 28 jours chez presque la totalité des participants vaccinés. Sur ce graphique, vous pouvez voir l’augmentation des titres d’anticorps.

Le taux d’événements indésirables étaient similaires dans l’essai de phase II avec 18%, 19% et 19% dans le groupe placébo, 3μg et 6 μg respectivement. Les événements indésirables étaient : douleur au site d’injection, fièvre, fatigue, douleurs musculaires, maux de tête.

Le vaccin de Sinopharm

Une autre entreprise chinoise Sinopharm/Wuhan Institute of Virology a aussi développé un autre vaccin inactivé. Une souche SARS-CoV-2 (souche WIV04 du National Genomic Data Center of the Chinese Academy of Science accession No. SAMC133237,) a été isolée d’un patient à l’hôpital Jinyintan, Wuhan. Le virus a été cultivé dans une lignée cellulaire Vero, et le surnageant des cellules infectées a été inactivé avec de la β-propiolactone. Les essais ont été menés dans la province du Henan, en Chine, auprès de 96 adultes en bonne santé (phase 1) qui ont reçu un placébo ou 2,5 ou 5 ou 10 μg de vaccin. L’essai de phase II portait sur 224 adultes âgés de 18 à 59 ans recevant 5 μg de vaccin ou le placébo.

Dans l’essai de Phase I (Xia 2020), les participants vaccinés ont développé des anticorps pour les doses testées. Dans le groupe placébo, il n’y avait pas d’anticorps anti-SRAS-CoV-2.

Dans l’essai de phase II qui a testé uniquement la dose de 5 μg, il y a également eu production d’anticorps au 14ème jour et 21ème jour.

L’effet indésirable le plus courant était la douleur au site d’injection, suivie de la fièvre, qui était légère et spontanément résolutive; aucun effet indésirable grave n’a été noté. Les effets indésirables à 7 jours sont survenus chez 3 (12,5%), 5 (20,8%), 4 (16,7%) et 6 (25,0%) patients dans le groupe placébo, à faible dose, moyenne dose et haute dose groupes dans l’essai de phase I. Dans l’essai de phase II, à 21 jours, il y a eu 19,0% et 17,9% d’effets indésirables dans les groupes du vaccin et placébo.

Dans les vaccins inactivés, il existe également un vaccin indien en développement, appelé Covaxin en développement avec le Indian Council of Medical Research. Les limites des vaccins entiers sont que cela prend plus de temps à produire.

Les vaccins à sous-unités protéiques

Au lieu de présenter le virus entier au système immunitaire, on se concentre sur l’antigène (la protéine de pointe spike S du coronavirus ou la protéine de liaison au récepteur) qui provoque la réponse immunitaire. Un antigène est une substance reconnue par le système immunitaire et qui induit une réaction immunitaire.

Novavax (NVX-CoV2373), le vaccin à sous-unité protéique

Le vaccin rSARS-CoV-2, développé par Novavax et fabriqué par Emergent Biosolutions, est un vaccin recombinant construit à partir de la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2 (privée de son site de clivage) développée dans un système d’expression cellulaire d’insecte Spodoptera frugiperda. Le vaccin contient des nanoparticules contenant des protéines avec un adjuvant (Matrix-M1) à base de saponine. Il est injecté en intramusculaire en deux doses.

Un essai de phase I/II (Keech 2020) a été mené chez des participants âgés de 18 à 59 ans. 83 sujets ont reçu le vaccin avec adjuvant, 25 sans adjuvant et 23 le placebo. Aucun événement indésirable grave n’a été noté. La réactogénicité était absente ou légère chez la majorité des participants, plus fréquente avec un adjuvant et de courte durée (moyenne, ≤ 2 jours). Un participant avait une fièvre légère qui a duré 1 jour. Les événements indésirables non sollicités étaient bénins chez la plupart des participants; il n’y a eu aucun événement indésirable grave. L’ajout d’adjuvant a entraîné une amélioration des réponses immunitaires et a induit une réponse T helper 1 (Th1). À 35 jours, NVX-CoV2373 semble être sûr et il a provoqué des réponses immunitaires qui dépassaient les niveaux de plasma convalescent de malades du Covid-19. Ce graphique ci-dessous représente le titre (la quantité) d’anticorps anti-protéine de pointe du coronavirus chez les vaccinés vs le groupe placébo.

Les vaccins à sous-unités protéiques sont beaucoup plus rapides à produire.

Essais de Phase III de Novavax

Deux essais de Phase 3 sont en cours pour le vaccin Novavax :

• un essai sur 15 000 participants de 18-84 ans au Royaume-Uni
• un essai sur 30 000 participants de plus de 18 ans aux Etats-Unis et au Mexique, randomisés pour recevoir soit le vaccin soit un placébo. Le schéma vaccinal comportait deux doses administrées au Jour 0 et Jour 21. Le critère d’évaluation de l’efficacité est la prévention de cas symptomatiques légers, modérés et sévères de COVID-19 à partir de 7 jours après la seconde dose de vaccin chez les adultes négatifs à la PCR au début de l’étude

Les vaccins à ADN ou à ARN

Les vaccins à ADN (acide désoxyribonucléique) ou à ARN (acide ribonucléique) ont une approche différente. Au lieu d’injecter le virus en entier ou une protéine du virus, le vaccin va présenter aux cellules les instructions génétiques pour produire les antigènes du virus (les protéines du virus), ce qui induira une réponse immunitaire. L’idée n’est pas totalement nouvelle puisque dans le cas des virus atténués (encore vivants), les virus affaiblis incorporent leur information génétique pour produire des antigènes. Pour le moment, il n’existe pas de vaccin à ARN autorisé chez l’Homme. Il existe des vaccins à ADN autorisés chez l’animal.

Est-ce que le vaccin à ARN peut modifier notre ADN, notre génome ?

Non, l’ARN du vaccin est un ARNm, de l’ARN messager et il ne peut pas s’intégrer tout seul à l’ADN contenu dans le noyau de la cellule. Pour rappel, une cellule humaine est entourée d’une membrane plasmique et contient un noyau. L’intérieur de la cellule s’appelle le cytoplasme ou cytosol (sans les organites). Le noyau contient notre information génétique sous forme de chromosomes. Ceux-ci sont formés d’ADN et de protéines appelées histones. Au sein de l’ADN, on a des sections appelées gènes qui codent pour des instructions pour faire une protéine. L’ADN contient l’information génétique codée sous forme de 4 bases azotées A,C,G et T.

Quand un gène s’active, une enzyme appelée ARN polymérase va transcrire l’ADN en ARNm messager, simple brin. C’est la transcription. Cet ARNm est dit « codant ». Ensuite, l’ARNm sort du noyau. Les ribosomes baignant dans le cytoplasme vont traduire l’ARNm en protéines (en chaîne d’acides aminés). Le ribosome lit l’ARNm et synthétise la chaîne d’acides aminés de la protéines. Le brin d’ARNm est rapidement dégradé par la suite par les ribonucléases, des enzymes. Le temps de vie d’un ARMm est très court. Les ARNm n’ont pas de fonction de régulation de l’expression génétique à la différence d’ARN dits non codants. Par conséquent, il n’est pas possible qu’un ARNm modifie le génome en re-rentrant dans le noyau. Certains virus (les rétrovirus) comme le VIH sont capables de rétrotranscrire un ARN viral en ADN viral puis d’intégrer l’ADN viral dans le génome de la cellule humaine mais les vaccins ne contiennent pas ce type de virus ni d’enzymes virales pour faire cette rétrotranscription. Par ailleurs, la rétrotranscription du VIH commence par une amorce qui est l’ARNt lysine 3.

Pour le moment, il n’existe pas dans la littérature de mention d’ARNm qui s’importe dans le noyau. Vous pouvez aller taper dans le moteur de recherche de publications Pubmed « Nuclear import mRNA » pour vérifier. Le seul moyen d’avoir une importation d’un ARN dans le noyau et d’être en présence d’une enzyme rétrotranscriptase qui va rétro-transcrire un ARN viral en ADN viral puis une intégration au noyau avec une intégrase. Hors dans les vaccins, il n’y a pas de sites de rétrotranscription. Il existe aussi des virus « éteints » dans notre génome qu’on appelle des virus endogènes, qui peuvent avoir un gène pour une rétrotranscriptase mais c’est hautement improbable que cela se produit pour l’ARNm du vaccin, il y a des milliers d’ARNm dans une cellule.

Le vaccin ARNm-1273 de Moderna

Moderna et les National Institutes of Health ont mis au point conjointement un vaccin à base d’ARNm (ARNm-1273) composé d’un ARNm optimisé pour la séquence encodant la glycoprotéine à pointe encapsulée dans les nanoparticules lipidiques. Deux essais de Phase I ont été publiés, l’un chez 45 adultes de 18-55 ans et l’autre chez 40 adultes de plus de 50 ans. Le vaccin a été administré sous forme d’injection de 0,5 ml dans le muscle deltoïde aux jours 1 et 29. Des visites de suivi ont été programmées ensuite.

Essai chez les 18-55 ans : La production d’anticorps était plus élevée avec une dose plus élevée (titrage moyen géométrique des anticorps anti–S-2P au 29ème du test immunoenzymatique [GMT], 40 227 dans le groupe 25 μg, 109 209 dans le groupe 100 μg et 213 526 dans le groupe 250 μg). Après la deuxième injection, l’activité de neutralisation du sérum a été détectée chez tous les participants. Des événements indésirables sont survenus chez plus de la moitié des participants et comprenaient la fatigue, des frissons, des maux de tête, de la myalgie et de la douleur au site d’injection. Les événements indésirables systémiques étaient plus fréquents après la deuxième vaccination, en particulier avec la dose la plus élevée, et trois participants (21%) dans le groupe recevant 250 μg ont signalé des étourdissements et de la fièvre à 39.6°C.

Chez les plus de 55 ans, les événements indésirables survenus étaient principalement légers ou modérés et comprenaient le plus souvent de la fatigue, des frissons, des maux de tête, des myalgies et des douleurs au site d’injection. Ces événements indésirables étaient dose-dépendants et étaient plus fréquents après la deuxième immunisation. Seulement deux événements indésirables systémiques ont été classés comme sévères (grade 3). Ils sont survenus après la deuxième dose : fièvre chez un participant âgé dans le sous-groupe à 25 μg et fatigue chez un participant qui avait 71 ans ou plus dans le sous-groupe de dose de 100 μg.

Après la seconde injection, des anticorps neutralisants ont été détectés chez tous les participants comme on peut le voir dans le graphique ci-dessous. Le vaccin a également provoqué une forte réponse cytokine CD4 impliquant des lymphocytes T auxiliaires de type 1.

Phase 3 du vaccin de Moderna en vidéo

Le vaccin de Pfizer et BioNtech, (BNT162b1 et BNT162b2)

Les résultats d’un essai de phase I/II (Mulligan 2020) chez 45 adultes en bonne santé (18 à 55 ans), qui ont reçu 2 doses – séparées par 21 jours – de 10 μg, 30 μg ou 100 μg de BNT162b1 ont été publiés. Le BNT162b1 est un vaccin à ARNm modifié encapsulé dans des nanoparticules lipidiques. Cet ARNm code pour le domaine de liaison au récepteur trimérisé (RBD) de la glycoprotéine de pointe du SARS-CoV-2.

Toutes les réactions locales étaient d’intensité légère ou modérée, à l’exception d’un rapport de douleur intense après la première dose de 100 μg de BNT162b1. Les événements systémiques les plus fréquemment rapportés dans les 7 jours suivant chaque vaccination dans les groupes BNT162b1 et placebo étaient une fatigue et des maux de tête légers à modérés. Les cas de fatigue et de céphalées étaient plus fréquents dans les groupes BNT162b1 que dans le groupe placebo. Les fièvres ont généralement disparu dans la journée suivant leur apparition. Sur la base de la réactogénicité rapportée après la première dose de 100 μg et la deuxième dose de 30 μg, les participants ayant reçu une dose initiale de 100 μg n’ont pas reçu de seconde dose de 100 μg.

Au 28ème jour (7 jours après la deuxième dose), des quantités importantes d’anticorps contre le SRAS-CoV-2 ont été observés. Ces titres d’anticorps étaient étaient, respectivement, 1,8 fois et 2,8 plus élevés que dans le sérum de convalescence pour les groupes 10 μg et 30 μg. Pour le groupe 100 μg, on n’a pas de données pour le 28ème jour comme les participants n’ont pas reçu de seconde injection.

Un autre essai de Phase I (Walsh 2020) a eu lieu chez des adultes en bonne santé de 18 à 55 ans et de 65 à 85 ans qui ont reçu un placebo ou un de deux candidats-vaccins à ARN à base de nanoparticules lipidiques : BNT162b1 code pour un domaine de liaison au récepteur SRAS-CoV-2 ou BNT162b2 code pour la protéine de pointe S. Plusieurs doses ont été testées : 10 μg, 20 μg, 30 μg et 100 μg. Dans tous les groupes sauf un (celui de 100 μg), les participants ont reçu deux doses, avec un intervalle de 21 jours entre les doses. Le BNT162b2 était associé à une incidence et à une gravité plus faibles des réactions systémiques que le BNT162b1, en particulier chez les personnes âgées. Les effets indésirables étaient classiques : fatigue, maux de tête, frissons, douleurs musculaires et douleurs articulaires. Tous les participants vaccinés ont produit des anticorps en quantité égale ou supérieure aux échantillons de plasma convalescent de malades du COVID-19.

BNT162b2 est le vaccin qui a été choisi pour les essais de phase 3. BNT162b2 nécessite un stockage à −80°C, un fait qui pourrait poser des problèmes logistiques. Un essai de phase 3 d’environ 44 000 personnes (âgés de 18 à 85 ans) est en cours aux États-Unis.

Phase 3 du vaccin de Pfizer en vidéo

Les vaccins à vecteurs viraux

Le vaccin à vecteur viral fonctionne selon le même principe que les vaccins à ARNm et les vaccins à ADN. La séquence codant les protéines virales est acheminée à la cellule au moyen d’un vecteur viral, c’est-à-dire un virus modifié et conçu pour transporter l’information génétique codant la protéine virale.

Le vaccin de l’Université d’Oxford/AstraZeneca

L’Université d’Oxford (Oxford, Royaume-Uni) et AstraZeneca ont mis au point un vaccin expérimental vectorisé à l’adénovirus chimpanzé (ChAdOx1/AZD1222) codant la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV-2. C’est un vecteur viral incapable de se reproduire (impossible qu’il se multiplie dans l’organisme). Un essai de phase 2/3 (Ramasamy 2020) a été mené. 160 participants âgés de 18 à 55 ans (100 affectés au vaccin, 60 affectés au placébo), 160 âgés de 56 à 69 ans (120 affectés au vaccin et 40 assignés au placébo) et 240 âgés de 70 ans et plus (200 assignés au vaccin et 40 assignés au placébo) ont été inclus dans l’étude. Le placébo était le vaccin contre la méningite.

Pour les sujets âgés de 18 à 55 ans, les participants ont reçu deux doses du vaccin à l’étude. Les participants âgés de 56 à 69 ans ont reçu soit 1 dose de ChAdOx1 nCoV-19, 1 dose de vaccin placébo, deux doses de ChAdOx1 nCoV-19 ou deux doses de placébo. Les participants âgés de 70 ans ou plus ont été affectés au hasard à une dose de ChAdOx1 nCoV-19, une dose de placébo, deux doses de ChAdOx1 nCoV-19 ou deux doses de placébo.

Les réactions locales et systémiques étaient plus fréquentes chez les participants recevant ChAdOx1 nCoV-19 que chez ceux ayant reçu le vaccin témoin (placébo), et de nature similaire à celles rapportées précédemment (douleur au site d’injection, sensation de fièvre, douleur musculaire, mal de tête), mais ces symptômes étaient moins fréquents chez les adultes plus âgés (≥ 56 ans) que les adultes plus jeunes.

Les 3 groupes vaccinés ont tous développé des anticorps neutralisants. La réponse des lymphocytes T a culminé au 14è jour après une dose standard unique de ChAdOx1 nCoV-19.

Les résultats intermédiaires (Voysey 2020) de l’essai de Phase III du vaccin vectoriel ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222 d’Oxford-AstraZeneca) ont été publiés. Quatre essais contrôlés randomisés ont été menés au Royaume-Uni, en Afrique du Sud et au Brésil. Des résultats d’efficacité provisoires sont rapportés pour deux des quatre essais en cours (au Royaume-Uni et au Brésil) sur la base des cas survenus dans les 4 mois de suivi chez 11 636 participants, dont la majorité étaient âgés de 18 à 55 ans. Aucune hospitalisation liée au COVID-19 n’est survenue chez les vaccinés au ChAdOx1 nCoV-19, alors que dix (dont deux sévères) se sont produites dans le groupe contrôle. L’efficacité du vaccin à 14 jours après la deuxième dose était de 70,4%. Il y avait 30 cas survenus de COVID-19 parmi les 5807 participants du groupe du vaccin vs 101 cas parmi 5829 participants du groupe témoin.

Les vaccins Russes rAd5-S et rAd26-S

Le Centre national de recherche gamaleya pour l’épidémiologie et la microbiologie (Fédération de Russie, Lugunov 2020) a publié les résultats de deux essais cliniques de phase 1/2 sur 76 adultes âgés de 18 à 60 ans de leur vaccin COVINA-19 composé de vecteur sérotype 26 (rAd26) vecteur d’adénovirus recombinant, les deux portant le gène pour le SRAS-CoV-2 pic glycoprotéine (rAd26-S et rAd5-S). Dans la phase 1 de chaque, ils ont administré par voie intramusculaire à J0 une dose de rAd26-S ou une dose de rAd5-S et évalué l’innocuité des deux vaccins pendant 28 jours suivants. Dans la phase 2 de l’étude, ils ont administré par voie intramusculaire rAd26-S à J0 et rAd5-S à J21.

Les événements indésirables les plus fréquents étaient la douleur au site d’injection (58%), l’hyperthermie (50%), les céphalées (42%), l’asthénie (28%) et les douleurs musculaires et articulaires (24%). La plupart des événements indésirables étaient bénins et aucun événement indésirable grave n’a été détecté. Tous les participants ont produit des anticorps contre la glycoprotéine du SRAS-CoV-2

Le vaccin de CanSino à vecteur d’adénovirus

La société chinoise CanSino Biologics a mis au point un vaccin COVID-19 à vecteur d’adénovirus recombinant qui exprime la glycoprotéine à pointe de la souche du virus Wuhan-Hu. Un essai de phase 1 (Zhu 2020) a été conduit sur des adultes en bonne santé âgés de 18 à 60 ans. Ceux-ci ont été enrôlés séquentiellement et répartis dans l’un des trois groupes de dose (3 groupes de 36 personnes). Il n’y avait pas de double aveugle ni de randomisation ! L’effet indésirable le plus courant au site d’injection était la douleur, qui a été rapportée chez 54% des vaccinés, et les effets indésirables systématiques les plus fréquemment rapportés étaient la fièvre chez 46% des participants, la fatigue (44%), les maux de tête. (39%] et des douleurs musculaires (17%). Les anticorps ont augmenté de manière significative au 14ème jour et ont atteint un pic à 28 jours après la vaccination. La réponse spécifique des lymphocytes T a atteint un pic au 14ème jour de suivi.

Un essai randomisé en double aveugle de phase II a été mené chez 508 sujets. Les deux doses du vaccin ont induit des réponses d’anticorps neutralisants significatives. La plupart des réactions signalées après la vaccination étaient légères ou modérées. Bien que les proportions de participants ayant eu des effets indésirables tels que fièvre, fatigue et douleur au site d’injection étaient significativement plus élevées chez les personnes vaccinées que chez celles recevant le placebo, les effets indésirables dans les 28 jours n’étaient généralement pas sévères. Ils se sont résolus dans un court laps de temps.

Le groupe Janssen a développé un vecteur viral non réplicable (Ad26COVS1).

Les essais cliniques de phase III

A ma connaissance, il n’y a pas eu au 3 décembre 2020 de résultats publiés dans un journal scientifique sur un vaccin pour la COVID-19. Seulement des résultats préliminaires ont été publiés par communiqués de presse évoquant une efficacité vaccinale importante. Il faut néanmoins rester prudent dans l’interprétation de ces données parcellaires et attendre la fin des essais de phase III et leur publication. L’organisation mondiale de la santé (OMS) a fixé à 50 % le seuil d’efficacité requis pour mettre sur le marché un vaccin anti-Covid-19. Cette efficacité est calculée en comparant l’incidence du COVID-19 entre le groupe des vaccinés vs placébo.

Voici un tableau qui résume ces essais en cours :

En conclusion, les essais publiés de phase I et II montrent que les vaccins permettent d’avoir une réponse immunitaire et ne posaient pas de problème de sécurité. Il n’y a pas eu d’événements indésirables graves qui ne se sont pas résolus.

Comparaison des différents vaccins (mise à jour du 14/02/2021)

Est-ce que les vaccins seront efficaces contre les futurs SRAS-CoV-2 qui peuvent muter ?

Les coronavirus disposent de mécanismes de correction des erreurs d’incorporations de nucléotides, ce qui leur confèrent une plus grande stabilité génétique par rapport au virus de la grippe (influenza) ou du VIH comme on peut le voir sur la figure ci-dessous (Rausch et al. 2020) :

Naturellement, le virus SRAS-CoV-2 va acquérir des mutations malgré cette correction. Une étude dans Nature Communication (Van Dorp 2020) a évalué 46 723 génomes du SRAS-CoV-2 dans le monde entier. Plus de 12 000 mutations par rapport au virus de wuhan ont été identifiées. Aucun de ces nouveaux variants n’étaient associés à une transmission plus importante du SARS-CoV-2.

La mutation D614G

Une mutation D614G dans la protéine Spike du SRAS-CoV-2 est devenu le génotype prédominant de la pandémie. Cette mutation existe depuis Mars et correspond à un remplacement au 614ème acide aminé de la protéine de pointe, de l’acide aspartique (D) par la glycine (G), par rapport au virus de référence de Wuhan. Plusieurs études in vitro ont montré un pouvoir infectieux plus important de ce variant (voir cet article de Nature). Un variant est une version du virus avec une ou des mutations. En Avril, des chercheurs alertait que la fréquence du variant D614G augmentait de façon importante dans un préprint (publié dans Cell). Finalement, ce variant est devenu la lignée prédominante dans le monde.

De nombreuses mutations n’auront aucune conséquence sur la capacité du virus à se propager ou à provoquer des maladies, car elles ne modifient pas la forme d’une protéine, alors que les mutations qui modifient les protéines sont plus susceptibles de nuire au virus que de l’améliorer. Cependant, de nombreux chercheurs soupçonnent que si une mutation a aidé le virus à se propager plus rapidement, cela s’est probablement produit plus tôt, lorsque le virus est passé de l’animal à l’homme ou lorsqu’il a acquis la capacité de se déplacer efficacement d’une personne à une autre. En ce moment, puisque l’immunité collective reste faible et que tout le monde est susceptible au virus, la pression évolutive reste faible.

Il est difficile de savoir si la mutation D614G a conféré un avantage dans la propagation de ce variant ou si cette propagation de ce variant est juste dû au hasard. La mutation pouvait être légèrement plus fréquente dans les SRAS-CoV-2 arrivés en Europe et celle-ci est resté par effet fondateur. D’autres scientifiques (Starr 2020 dans Cell) ont créé plus de 4000 variants avec des mutations sur le domaine de liaison au récepteur humaine ACE2 (RBD) et ils ont mesuré comment ces altérations génétiques affectent l’expression de la protéine de pointe et sa capacité de liaison. La plupart des mutations n’ont eu aucun effet sur ces propriétés ou les ont entravées, bien qu’une poignée les ait améliorées (voir cette carte thermique illustrant comment des mutations uniques affectent l’affinité de liaison au récepteur humain ACE2). Certaines de ces mutations ont été identifiées chez des personnes atteintes de COVID-19, mais l’équipe de Bloom et al. n’a trouvé aucun signe de sélection naturelle pour aucun de ces variants. « Il est probable que le virus se lie à ACE2 aussi bien qu’il le faut maintenant » écrit-il.

Le variant anglais VUI 202012/01

Mi-décembre 2020, un nouveau variant (lignée B.1.1.7) a été identifié au Royaume-Uni (Gouvernement UK). Voici une carte qui montre la localisation des cas rapportés et infectés par ce nouveau SRAS-CoV-2 :

Voici la proportion de tests positifs dans le labo Milton Keynes Lighthouse lab contenant le variant B.1.1.7 en pointillés rouges :

Ce variant est défini par la présence d’une gamme de 23 mutations entraînant 13 mutations non-sens, 4 délétions d’acides aminés et 6 mutations synonymes. Un total de 1108 cas infectés par le SRAS-CoV-2 VUI 202012/01 ont été détectés au Royaume-Uni au 13 décembre 2020.

Le variant a été détecté dans le cadre d’une enquête épidémiologique et virologique ouverte plus tôt en décembre 2020 suite à une augmentation inattendue dans les cas de COVID-19 dans le sud-est de l’Angleterre. Elle a été caractérisée par une multiplication par plus de trois du taux de notification des cas à 14 jours de la semaine épidémiologique 41 à la semaine 50 (du 5 octobre au 13 décembre 2020). En moyenne, entre 5 et 10% de tous les virus du SRAS-CoV-2 ont été séquencés en routine au Royaume-Uni et 4% en routine dans le sud-est de l’Angleterre depuis le début de la pandémie. Voici une carte décrivant la présence de variant (en rouge-orange) :

De nouvelles données ont été publiées sur la fréquence de la délétion Δ69-70 retrouvée chez le variant VOC202012/01 selon la latitude et au cours du temps (temps en semaines). La latitude 50-5° correspond au Sud de l’Angleterre alors que la latitude 54-55° au Nord. On voit donc que le variant est d’abord apparu dans le Sud.

Même graphique mais selon différentes classes d’âge : en Novembre début décembre ce sont les moins de 30 ans qui ont propagé le variant MAIS cela pourrait être un effet de la ré-ouverture des écoles (et pas forcément une susceptibilité accrue chez les enfants)

Les rapports préliminaireshttps://khub.net/documents/135939561/338928724/New+SARS-COV-2+variant+-+information+and+risk+assessment.pdf/b56d4591-0466-1a18-28dc-010e0fdeef53?t=1608569319930 du Royaume-Uni indiquent que le variant est plus transmissible avec une augmentation estimée entre 40% et 70% de la transmissibilité (ajoutant 0,4 au nombre de reproduction de base R0, l’amenant à une fourchette de 1,5 à 1,7 – augmentation pas considérable). Voici ici en graphique l’association positive (non causale) entre la fréquence de ce variant dans quelques séquences génétiques au Royaume-Uni et le nombre de reproduction de l’épidémie (mesure sa transmission).

Dans ce graphique ci-dessous, voici la relation entre la proportion de sujets infectés par le variant VOC 202012/01 et le nombre de reproduction R moyen, indiquant la vitesse de transmission. La taille des cercles est proportionnelle au nombre de cas depuis le 9 octobre 2020 jusqu’au 31 décembre 2020. On a une association positive :

L’augmentation de la transmission est estimée à +56% (par rapport aux variants pré-existants) avec une marge d’erreur de 50-74%.

Voici une modélisation (ci-dessous) qui compare l’évolution du nombre de cas, de tests positifs, d’hospitalisations, d’admission en soins intensifs et de décès entre une situation sans le variant du Royaume-Uni et avec le variant. Attention aux échelles qui ne sont pas les mêmes. Les auteurs de ce préprint écrivent qu’il n’y a pas de liens entre l’introduction du variant et un nombre accru d’hospitalisations, de décès ou d’admission en soins intensifs (au 31 décembre 2020). Source : https://cmmid.github.io/topics/covid19/reports/uk-novel-variant/2020_12_23_Transmissibility_and_severity_of_VOC_202012_01_in_England.pdf

Pour le moment, il manque des informations et données sur la réponse immunitaire, la sévérité des infections avec ce variant, les propriétés de ce variant (affinité au récepteur humain, interactions avec les anticorps etc…). En France, nous ne disposons pas de données sur ce variant anglais puisque nous ne séquençons que très peu de génomes viraux chez les personnes infectées.

Plus d’infos ici : https://www.gov.uk/government/collections/new-sars-cov-2-variant

Le variant en Afrique du Sud 501Y.V2

Ce variant africain 501Y.V2 est caractérisé par huit mutations dans la protéine de pointe, dont trois dans le domaine de liaison au récepteur (K417N, E484K et N501Y) et 5 mutations avec substitution non synonyme (mutation ponctuelle dans laquelle un nucléotide d’un codon est changé, induisant le changement de l’acide aminé associé : D80A, D215G, E484K, N501Y et A701V). Ce variant a donc une mutation commune N501Y avec celui du Royaume-Uni (mais ce ne sont pas les mêmes virus – cela est dû au hasard). Voici une image de la protéine de surface du SARS-CoV-2 avec en rouge indiquées les mutations :

L’analyse phylogéographique spatio-temporelle d’un préprint publié par des chercheurs en Afrique du Sud suggère que la lignée 501Y.V2 est apparue au début Août (début juillet – fin août 2020, 95% de densité postérieure la plus élevée) à la baie de Nelson Mandela, située sur la côte de la province du Cap oriental (zone fortement touchée par la 1ère vague). La propagation initiale dans le district de Garden Route à l’Ouest a touché d’autres régions à l’Est et, plus récemment, à la ville du Cap et plusieurs localités du KwaZulu-Natal. Sur cette carte, vous pouvez observer la propagation du nouveau variant sud-africain en bleu en Mai 2020 et en jaune en Août 2020 et en rouge en Septembre-Octobre.

2 589 génomes ont été analysés entre le 5 Mars et le 25 novembre 2020. Début Novembre, la lignée 501Y.V2 (en jaune sur ce graphique ci-dessous) a remplacé les 3 principales lignées sud-africaines (B.1.1.54, B.1.1.56 et C.1) qui circulaient pendant la 1ère vague épidémique.

Les auteurs écrivent à propos de la mutation E484K « C’est l’une des positions clés qui différencie le SARS-CoV-2 du SARS-CoV et contribue à l’amélioration de l’affinité de liaison du SARS-CoV-2 pour ACE2 ». La mutation E484K est rare, étant présente dans <0,02% de séquences hors de l’Afrique du Sud. La mutation K417N aurait un impact minimal sur la liaison affinité pour hACE2 Les auteurs estiment que la mutation N501Y pourrait avoir un rôle dans l’évasion immunitaire pour certains anticorps (classe 1). Des tests de neutralisation/d’infection sont en cours pour comprendre l’effet de ces mutations. Il est encore trop tôt pour conclure quoi que ce soit sur l’immunité et l’impact sur les vaccins.

Le vaccin de Pfizer était efficace sur plusieurs variants du SRAS-CoV-2

Dans cette étude dans Nature, le vaccin de Pfizer avait provoqué une réponse du système immunitaire dans les tests de séroneutralisation de pseudovirus. On prend un autre virus qui va exprimer des protéines de surface du SRAS-CoV-2, ces pseudovirus seront mis en contact avec les anticorps produits suite à l’injection du vaccin. On regarde ensuite si les anticorps parviennent à inhiber l’infection de nouvelles cellules.

C’est plutôt rassurant de voir que le vaccin semble efficace contre plusieurs virus mutés sur leur protéine Spike de SRAS-CoV-2.

Mise à jour : Anticorps du vaccin de Pfizer efficace pour neutraliser le variant avec la mutation N501Y ?

Le variant N501Y a une substitution d’un acide aminé asparagine (code N) par une tyrosine (code Y). Pfizer a recréé en laboratoire ce variant (à partir de la souche USA-WA1/2020) avec la mutation 501Y avec ce remplacement. Pfizer a prélevé des anticorps de volontaires (ici n=20) qui ont reçu 2 doses du vaccin et a mis ces anticorps sur une suspension virale pour voir si ceux-ci arrivent à neutraliser le mutant 501Y. C’est ce qu’on appelle un test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse. Cela permet de quantifier le titre d’anticorps neutralisants contre un virus.

L’échantillon de sérum, ou la solution d’anticorps, à tester est diluée et mélangée à une suspension virale. Le tout est ensuite incubé, afin de permettre à l’anticorps de réagir avec le virus, puis réparti sur une culture cellulaire de l’hôte du virus. Chaque virus qui déclenche une infection productive produit une zone localisée d’infection (une plaque), qui peut être détecté de diverses manières. Les plaques sont comptées et comparées à la concentration initiale du virus pour déterminer la réduction en pourcentage de l’infectivité virale totale. La concentration de sérum nécessaire pour réduire le nombre de plaques de 50% (PRNT₅₀) par rapport au virus seul donne la mesure de la quantité d’anticorps et de leur efficacité. Ici le ratio était de 1,5 ce qui indique qu’il n’y a pas de réduction de l’efficacité du vaccin (pas de différence entre le variant avec la mutation Y501 et celui avec l’acide aminé N501)

Ce préprint suggère que le vaccin serait efficace contre cette mutation. Il a été testé sur 15 autres mutations mais pas sur la mutation E484K qui est présente en plus sur le variant d’Afrique du Sud.

Ce qu’on ne sait pas (encore) : Des études en laboratoire sont en cours pour déterminer si ces variants ont des propriétés biologiques différentes ou modifient l’efficacité du vaccin. Des enquêtes épidémiologiques sont en cours pour évaluer davantage la transmissibilité, la gravité de l’infection et la ré-infection.

Vidéo du 2 Février 2021

Il n’y a pas suffisamment d’informations à l’heure actuelle pour déterminer si cette variante est associée à une modification de la gravité de la maladie clinique, de la réponse anticorps ou de l’efficacité du vaccin.

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Sources :

Coronavac, essaiq de phase I/II : https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2820%2930843-4

Vaccin de Sinopharm, essais de phase I/II : https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.15543

Novavax : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7494251/

Moderna phase I : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483

Moderna phase I >55 ans : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7556339/pdf/NEJMoa2028436.pdf
Pfizer phase I/II : https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4#Sec18

Pfizer : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906

Astrazeneca : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext#seccestitle170

Vaccin Russe : https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)31866-3/fulltext

Cansino Phase 1 : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

Cansino Phase 2 : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext