Vaccin ARNm-1273 contre le COVID-19 : résultats préliminaires encourageants d’un essai de phase I chez 45 participants

Des résultats préliminaires encourageant d’un essai américain de phase I pour le vaccin ARNm-1273 contre le SRAS-CoV-2 viennent d’être publié dans le journal New England Journal of Medicine (NEJM). Chez 45 participants, ce vaccin en deux doses a induit une réponse immunitaire (anticorps IgG et réponse lymphocytaire Th1). Concernant la sécurité, aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. Cependant, il faut vraiment limiter les extrapolations à partir d’un essai clinique de phase 1. En effet, cette étude porte sur un très petit nombre de participants. Ce n’est pas un essai où une personne est exposée au vrai virus (essai de phase III).

Le vaccin ARNm-1273

La société Moderna a fabriqué le vaccin ARNm-1273. Ce vaccin code pour l’antigène S-2P, composé de la glycoprotéine SARS-CoV-2 avec une ancre transmembranaire et un site de clivage S1 – S2. Ce vaccin cible la protéine de pointe S du coronavirus. Des nanolipides encapsulent ce vaccin.

La protéine de pointe S permet au virus de s’accrocher à la cellule hôte et d’y entrer. Les protéines d’enveloppe servent à l’assemblage des nouveaux virus. La nucléocapside se compose d’ARN et de nucléoprotéines.

Le vaccin à ARNm messager permet la synthèse d’une protéine immunogénique (qui provoque la réaction immunitaire). La différence entre un vaccin à ADN et ARNm est que le vaccin à ADN doit être actif dans le noyau de la cellule et celui à ARN dans le cytoplasme. Les difficultés rencontrées afin de rendre ces vaccins efficaces sont le franchissement de la barrière cellulaire par les acides nucléiques pour pénétrer à l’intérieur de la cellule, et la nécessité d’augmenter leur immunogénicité. La société Moderna est spécialisée dans le développement de ce type de vaccin. Elle avait déjà fait un communiqué de presse en Mai 2020 sur le développement de ce vaccin contre le COVID-19.

Schéma d’une cellule eucaryote

Le développement du vaccin s’est fait en un temps record. Le génome du SRAS-CoV-2 a été publié le 10 Janvier 2020. Les premiers participants de cet essai ont été vaccinés le 16 Mars 2020, soit 66 jours plus tard !

Le mode d’administration du vaccin

Un essai de Phase I a pour but de tester l’innocuité, la dose maximale tolérée et maximale envisagée pour le développement ultérieur. Pour cela, le vaccin a été administré sous forme d’injection de 0.5mL dans le muscle deltoïdes aux jours 1 et 29. Des visites de suivi sont prévus à J7, J14, J57, J119, J209 et J394. L’augmentation de la dose d’antigène (escalades de doses) était de 25μg, 100μg et 250μg.

L’évaluation de la réponse immunitaire induite s’est faite par :

  • le dosage immuno-enzymatique ELISA. Celui-ci cible des antigènes cibles cmme la protéine N entière d SRAS-CoV-2 ou le domaine extracellulaire de la protéine de pointe S
  • l’activité de neutralisation par deux essais de neutralisations (PsVNA et PRNT). Un test de neutralisation repose sur la mise en commun d’un sérum contenant les anticorps à une suspension de virus pour tester l’effet neutralisant des anticorps.
  • la réponse des lymphocytes contre la protéine de pointe (test de coloration)

Les résultats de l’essai

45 participants inscrits ont reçu leur première vaccination entre le 16 mars et le 14 avril 2020 3 personnes n’ont pas reçu la 2è vaccination (une personne a eu de l’urticaire sur les 2 jambes et deux autres ont raté la 2è fenêtre de vaccination à cause d’une suspicion de COVID-19, qui s’est avérée être négative au final). Dans ce tableau vous pouvez retrouver les caractéristiques des 3 groupes de participants.

Les effets indésirables

Plus de la moitié des participants (n=45 au total) ont signalé de la fatigue, des maux de tête, des frissons, des myalgies ou des douleurs au site d’injection. Après la première vaccination, des événements indésirables d’intensité légère ou modérée ont été signalés par 5 participants (33%) dans le groupe 25 μg, 10 (67%) dans le groupe 100 μg et 8 (53%) dans le groupe 250 μg.

Les événements indésirables systémiques sollicités étaient plus fréquents après la deuxième vaccination. Aucun des participants n’a eu de fièvre après la première vaccination Après la 2nde vaccination, dans le groupe 250μg, une personne a eu 39,6°C de fièvre.

Induction d’une réponse immunitaire

La quantité d’anticorps IgG (ImmunoGlobuline G) a rapidement augmenté après la 1ère vaccination avec une séroconversion chez tous les participants à J15. Il y a un effet dose réponse.

Après la 1ère vaccination : le test de neutralisation des pseudovirus (PsVNA) a été positif chez <50% des participants. Après la seconde dose, le test PsVNA était positif chez tout le monde attestant d’un effet neutralisant. Le test PRNT a montré qu’à J43, il y avait une activité de neutralisation du SARS-CoV-2 (réduction d’au moins 80% de l’infectiosité) pour tout le monde. Le test PRNT (séroneutralisation par réduction des plages de lyse) permet de quantifier la quantité d’anticorps neutralisants contre un virus. La solution d’anticorps, à tester est diluée et mélangée à une suspension virale. Le tout est ensuite incubé, afin de permettre à l’anticorps de réagir avec le virus, puis réparti sur une culture cellulaire de l’hôte du virus.

Les doses de 25 μg et 100 μg ont provoqué des réponses des lymphocytes T CD4.

Pour évaluer la fiabilité des tests les uns par rapport aux autres, les équipes de recherche ont comparé les tests et ont constaté une bonne corrélation entre les tests de neutralisations avec virus vivant et pseudovirus.

En conclusion, le vaccin ARNm-1273 était immunogène, induisant des réponses d’anticorps et lymphocytaire. La durabilité de la réponse immunitaire n’a pas été évaluée. Le suivi était de 57 jours dans cette publication (le suivi va durer 1 an après la 2nde vaccination).
Cependant il faut avoir en tête que ce n’est pas un essai clinique de phase III où les participants sont confrontés en conditions réelles au SRAS-CoV-2.

Un essai de phase 2 de l’ARNm-1273 chez 600 adultes en bonne santé, évaluant des doses de 50 μg et 100 μg, est en cours (NCT04405076). Un essai d’efficacité de phase 3 devrait évaluer une dose de 100 μg et devrait commencer au cours de l’été 2020. Les US NIH (Instituts Nationaux Américains de la Santé) soutiennent cet essai clinique.

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