Synthèse et analyse critique des études sur l’hydroxychloroquine et le COVID-19

Difficile de s’y retrouver dans le débat scientifique et politique sur l’hydroxychloroquine et la chloroquine, qui ressemble à celui sur le glyphosate.

La chloroquine (Nivaquine) est un antipaludéen de synthèse. L’hydroxychloroquine (Plaquenil), un dérivé est principalement utilisé pour traiter le lupus et la polyarthrite rhumatoïde pour ses propriétés anti-inflammatoires. Je vous propose une analyse des études sur ces potentiels traitements. Au 18/04/2020, je suis allé sur deux moteurs de recherche de publications (PubMed) et de préprints scientifiques (Medxriv). J’ai trouvé 6 essais randomisés contrôlés et 6 études observationnelles.

Qu’est-ce qu’un essai randomisé ?

Je vous invite à regarder ma vidéo qui explique le fonctionnement, le but de ces études d’intervention ainsi que les biais qui peuvent survenir.

Les principaux résultats des essais randomisés contrôlés

La taille des études varie de 30 patients (Chen Jun 2020) à 181 patients pour l’étude de Matthieu Mahevas. La population étudié a entre 50-60 ans en moyenne dans ces études. Toutes les études ont inclus des adultes uniquement sauf l’étude de Gautret (du Prof. Raoult) qui descend à 12 ans. La plupart d’entre eux se basent sur un test de RT-PCR pour confirmer les cas de COVID-19.

Tous les traitements ont été donnés en design parallèle. Seuls 4 essais (Chen Jun, Wei Tang, Zhaowei Chen et Mayla Gabriella) ont utilisé une attribution alléatoire des traitements aux patients : la randomisation. Seul l’essai Brésilien a donné le médicament en double-aveugle.

Les doses données varient de 200mg par jour à 1200 mg par jour. Il est intéressant de noter que dans l’essai brésilien (Mayla Gabriela Silva Borba), le groupe recevant les 1 200mg de chloroquine a été stoppé au bout de 13 jours puisque les chercheurs ont identifié une mortalité accrue par rapport au groupe recevant 950 mg/j.

Les critères de jugement

Les indicateurs pour évaluer l’efficacité du traitement sont différents selon les études : clairance virale mesurée par RT-PCR au bout de 5-7 ou 13 jours, incidence de la mortalité, durée avant un transfert en unité de soins intensifs. Pour le moment, il n’est pas possible de faire une méta-analyse pour ces raisons.

La chloroquine/hydroxychloroquine sont-elles efficaces ?

3 études n’ont pas identifié de différences entre l’utilisation de la chloroquine/hydroxychloroquine versus un placébo (des soins standards) :

• Chen Jun : 93,3% de négatifs au test du COVID-19 dans le groupe contrôle vs 86,7% dans le groupe hydroxychloroquine. Il n’y a pas de différence statistique ni dans la durée d’hospitalisation.
• Matthieu Mahevas : il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes dans la survenue d’un transfert en unité de soins intensifs
• Wei Tang : 81% de négatifs au test du COVID-19 dans le gorupe contrôle vs 85,4% dans le groupe hydroxychloroquine. Il n’y a pas de différence

Seules les études du Prof. Raoult (Gautret) et une étude chinoise (Zhaowei Chen) ont identifié une amélioration de l’état de santé dans le groupe hydroxychloroquine. Pour l’étude de Gautret, il y avait 70% de négatifs au test du COVID-19 à 6 jours contre 12,5% de négatifs dans le groupe contrôle. La différence était significative.

Dans un essai récent brésilien, deux doses de chloroquine ont été comparées. Il n’y avait pas de groupe avec un placébo. L’étude a montré que une dose excessive de chloroquine pourrait être associée avec une mortalité accrue. L’essai a été arrêté prématurément comme je le disais plus tôt au jour 13.

Les limites de ces essais randomisés

Chacun de ces essais comporte de nombreux biais rendant l’interprétation des résultats compliquée. Seule l’étude brésilienne (Mayla Gabriela Silva Borba) a fait une double aveugle ce qui permet de maintenir une meilleure comparabilité des 2 groupes au cours de l’essai : les patients et les médecins ne modifient pas leur comportement en fonction du traitement qu’ils reçoivent ou donnent. Pour moi, cet essai est le plus solide en terme de méthode et design parce qu’ils ont effectué une randomisation. Les deux groupes (dose de 900 mg vs 1200mg) étaient comparables sauf pour l’âge où il y avait une différence.

Cependant, cet essai n’utilise pas de placébo et ne permet pas de répondre à la question : est-ce que le traitement à la chloroquine est plus efficace qu’un placébo ? L’essai permet seulement de répondre à « à 13j, il est probable qu’une dose de 1200mg de chloroquine pourrait provoquer une augmentation de la mortalité qu’une dose de 900mg ».

Les essais avec randomisation

L’allocation aléatoire d’un traitement permet de minimiser le biais de sélection et d’assurer une comparabilité des deux groupes au début de l’étude. Deux études chinoises ont choisi cette méthode : Zhaowei Chen et Wei Tang.

L’étude de Wei Tang est entachée du fait que 6 patients ont refusé de prendre le traitement (hydroxychloroquine) et ils ont changé de groupe par rapport à leur groupe initialement assigné. Il y avait également des différences dans les comorbidités des 2 groupes.

L’étude de Zhaowei Chen a quelques différences dans la caractéristique des 2 groupes (dans les comorbidités et l’utilisation d’antiviraux hors étude).

L’essai randomisé du Prof. Raoult

L’étude de Gautret est la plus faible en terme de design et biais. Il est de petite taille (n=42). Il comporte un biais d’attrition avec des perdus de vue en cours de protocole. Peu de caractéristiques sur les patients ont été rapportées : aucune information sur les comorbidités par exemple. Étant donné que les données brutes ont été dévoilées, on peut constater un problème de mesure du critère de jugement : certains patients étaient successivement positifs puis négatifs puis positifs au test du COVID-19. Cela témoigne de potentiels faux positifs et faux négatifs. Les valeurs manquantes de ces tests PCR ont été imputées.

Les deux groupes ne proviennent pas des mêmes hôpitaux d’ailleurs et les analyses statistiques sont critiquables. Je détaille une analyse plus poussée dans cette vidéo :

L’importance de la double aveugle

Donner un traitement en double aveugle signifie que ni le prescripteur (l’évaluateur) ni le patient ne savent quel traitement ils reçoivent (la placébo ou le médicament testé). Cela permet d’éviter des modifications du comportement en fonction du traitement reçu et donc d’assurer une meilleure comparabilité des 2 groupes au cours de l’essai.

Les études observationnelles

J’ai identifié 5 études (3 françaises, 1 brésilienne et 1 chinoise) qui décrivent des séries de cas qui ont tous reçus un traitement l’hydroxychloroquine ou chloroquine. Il n’y avait pas de groupe contrôle (ce n’est pas un RCT) donc il n’est pas possible d’établir de relation de causalité entre le traitement donné et la guérison.

Tous les cas de COVID-19 ont été diagnostiqués par test RT-PCR sauf dans l’étude brésilienne de Rodrigo Barbosa Esper. Dans ce manuscrit (non publié), les cas ont été diagnostiqués par téléconsultation pour les personnes qui avaient pendant 3 jours des symptômes ressemblants à la grippe. Cette méthode est très critiquable parce qu’on peut confondre des cas de COVID-19 avec autre chose … comme l’épidémie de grippe au Brésil actuelle ! Cet article identifié un risque réduit d’aller à l’hôpital pour les patients qui ont pris de l’hydroxychloroquine + Azithromycine.

Pour les autres études, voici les principaux résultats :

Un point que je n’ai pas beaucoup détaillé et qui est important est le moment où l’on donne le traitement et à quel type de patients (symptômes légers ou sévères).

Selon les domaines d’étude, il n’est pas toujours possible d’effectuer une double aveugle. Par exemple, pour étudier l’effet d’un aliment ou d’un régime alimentaire, il n’est pas possible de masquer l’alimentation. Certains médicaments peuvent également être reconnaissables par leurs effets indésirables.

Une recommandation de santé publique ou une décision doit s’appuyer sur un ensemble de données et études disponibles pondérées par le niveau de preuves de chacune et non pas sur une seule étude. Les études de grande taille avec une méthode rigoureuse et un design fort (RCT) sont plutôt rares.

Je continuerai un peu plus tard l’analyse….

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