Un probiotique Bacillus pour combattre le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) : une alternative aux antibiotiques d’après une étude dans Nature ?

Le microbiote intestinal a fait l’objet de nombreuses études ces dernières années jouant un rôle dans les fonctions digestives, métaboliques ou dans la modulation du système immunitaire.

Des chercheurs du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) et de deux universités Thaïlandaises ont découvert que sur 200 thaïlandais ruraux, quand la bactérie Bacillus est présente dans l’échantillon fécal, aucun staphylocoque doré n’était retrouvé, d’après une étude publiée dans le journal scientifique Nature. Sur des souris, ils ont identifié que des spores de Bacillus subtilis pourraient inhiber le développement du staphylocoque doré en bloquant son quorum sensing.

Microbiote intestinal de souris
Credit: Whitaker et al. Cell 2017

Le microbiote intestinal et les probiotiques

Notre tube digestif représente un interface gigantesque (avec une surface d’environ 250 à 400 m² avec les villosités) entre l’environnement et les antigènes humains. Il abrite jusqu’à 1014 micro-organismes, soit 10 fois plus de cellules bactériennes que de cellules humaines (Thursby 2017). Le microbiote intestinal (ou flore intestinale) est localisé dans l’intestin grêle et le côlon. Il est constitué de bactéries, de virus, de champignons et de parasites non pathogènes. Une altération qualitative en terme de composition(dysbiose) de cette flore peut engendrer des pathologies liées à l’inflammation. Les bactéries pathogènes contiennent à leur surface des lipopolysaccharides (LPS) qui peuvent initier une réaction inflammatoire suite à la libération de cytokines (substances inflammatoires).

Les techniques de séquençage à haut débit (souvent en ciblant l’ARN ribosomal 16S bactérien) ont permis d’identifier environ 2172 espèces de micro-organismes dans le microbiote. 94% sont classés dans les Protéobactéries, les Firmicutes, les Actinobactéries et les Bactériodetes. Le microbiote est modulé par l’alimentation, le système immunitaire de l’hôte, la prise d’antibiotiques, la localisation, la dépression et le tabac.

« Les bonnes bactéries »

Les probiotiques sont des bactéries qui, ingérées vivantes, ont un effet bénéfique sur notre santé alors que les prébiotiques sont des oligosaccharides qui servent d’aliment aux bactéries du microbiote : en nourrissant préférentiellement certaines bonnes bactéries, on favorise leur croissance pour obtenir des bénéfices santé. Les principaux probiotiques étudiés sont les bifidobactéries (ex: Bifidobacterium lactis) et les lactobacilles (ex: Lactobacilllus rhamnosus, Lactobacillus casei…). Les effets d’une souche ne peuvent pas être extrapolés à une autre (AFSSA).

La présence de ces bonnes bactéries empêche la colonisation du tractus intestinal par des bactéries pathogènes par compétition en terme de ressources ou de sites d’attachement ou à cause de la production de substances antimicrobiennes. C’est cette dernière piste qui a été exploitée dans cette étude. Par exemple, certaines souches probiotiques produisent des bactériocines. Ce sont des protéines ou peptides avec des propriétés antibiotiques (sans être des antibiotiques) qui peuvent éliminer ou inhiber la croissance de certains micro-organisme. Elles jouent un rôle non négligeable dans la colonisation et la compétition entre souches bactériennes.

Le bacillus subtilis produit une substance qui inhibe la croissance de S. aureus chez les souris

Le staphylocoque doré

Staphylococcus aureus est une bactérie pathogène dangereuse surtout connue pour être responsable d’infections nosocomiales (infections contractées à l’hôpital) et d’intoxications alimentaires. C’est un pathogène opportuniste impliqué dans les pathologies les plus graves chez l’homme qui vont des infections cutanées à la septicémie létale. S. Aureus est retrouvé dans les fèces à hauteur de 103 – 104 CFU Unité Formant Colonie/g.

Le SARM (Staphylococcus Aureus Résistant à la Méthicilline) est un staphylocoque qui a développé une résistance à plusieurs antibiotiques dont la méthicilline. Cela limite le choix de traitements des antibiotiques et constitue un problème majeur de santé publique surtout dans les milieux hospitaliers.

De nouvelles stratégies alternatives de traitement doivent être envisagées.

La compétition microbienne intestinale

echantillon fecaus S aureus thailandaisLes auteurs ont fait l’hypothèse que la composition du microbiote humain peut affecter la colonisation intestinale par S. aureus.

200 échantillons de matière fécale ont été collectés à partir de 200 individus en bonne santé en milieu rural en Thaïlande. Cette population a été spécifiquement sélectionnée pour réduire les effets de l’utilisation des antibiotiques et de la stérilisation des produits industriels alimentaires.

Sur les 200 sujets (âgés de 20 à 87 ans avec 131 femmes et 69 hommes sans historique de maladies intestinales), 12,5% portaient la souche S. aureus dans leur intestin et 13% dans leur nez.

Pour investiguer si les interactions bactériennes dans l’intestin déterminent la colonisation intestinale par S.  aureus, les chercheurs ont analysé la composition du microbiote dans les échantillons fécaux par un séquençage des ARN 16S ribosomaux. Une corrélation importante a été identifié : en présence d’espèces Bacillus, S. aureus n’a jamais été détecté dans les échantillons fécaux (P<0.0001) pour 50.5% des sujets.

En plus, S. aureus n’était pas non plus détecté quand Bacillus était présent dans l’intestin (P<0.0001). Cela pourrait indiquer qu’en zone rurale en Thaïlande, les colonisations par S. aureus pourraient être liées à un manque de probiotiques tels que Bacillus dans l’alimentation.

Inhibition du quorum sensing de S. aureus

L’effet inhibiteur de croissance de Bacillus sur S. aureus n’est pas dû à la production d’une substance (bacteriocin-mediated) par Bacillus qui agirait directement sur le staphyloccoque. Sur 105 isolats de Bacillus, seuls 6 ont inhibé la croissance de S. aureus dans une boite de pétri d’agar.

Le quorum sensing est une forme de communication indispensable au S. aureus. Ce mode de signalisation passe par la production de petites molécules médiatrices (les autoinducteurs. Ex: le N-acyl-homosérine lactone AHL). Lorsqu’une certaine concentration de ceux-ci est atteinte, ces molécules interagissent avec un régulateur transcriptionnel de l’expression génétique bactérien.

Sur des souris, ils ont identifié que le système de quorum-sensing Agr (basé sur un gène régulateur Agr et le cell-surface protein clumping factor A ClfA) est indispensable dans la colonisation de S. aureus. Ensuite ils ont découvert avec des techniques de chromatographie et spectrométrie de masse que une substance de la famille de lipoprotéines les Fengycines serait à l’origine de l’inhibition d’Agr.

Des tests supplémentaires ont montré que les fengycines avaient le même effet inhibiteur du quorum sensing Agr sur plusieurs souches différentes de S. aureus – notamment le SARM USA300 à haut risque, responsable de la plupart des infections à SARM

Pour valider davantage leurs conclusions, les scientifiques ont colonisé l’intestin de souris avec S. aureus et leur ont administré des spores de B. subtilis pour imiter l’apport de probiotiques. Le probiotique Bacillus subtilis a été administré tous les deux jours et il a éliminé S. aureus dans les intestins des souris de façon significative. Le même test utilisant des Bacillus mutés dans lequel la production de fengycine (mutant fenA) avait été éliminée, n’a eu aucun effet et S. aureus s’est développé comme prévu.

En conclusion, l‘administration orale de spores de B. subtilis a permis d’inhiber le développement du staphylocoque doré dans l’intestin et les fèces grâce à la production de fengycine.

spore bacillus subtillis staphycocus aureus

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Sources :

Pipat Piewngam et al. Pathogen elimination by probiotic Bacillus via signalling interference. Nature (2018) https://www.nature.com/articles/s41586-018-0616-y

Thursby E and Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017 Jun 1; 474(11): 1823–1836. doi:  10.1042/BCJ20160510

AFSSA. Effects of probiotics and prebiotics on flora and immunity in adults. Fevrier 2005

Bongers et al. Interplay of host microbiota, genetic perturbations, and inflammation promotes local development of intestinal neoplasms in mice.

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