Nutrigénomique, Nutrigénétique et Nutrition Personnalisée : notre régime alimentaire en fonction de notre profil génétique ?

Les premiers séquençages du génome humain dans les années 2000 ont permis de nombreuses avancées comme la nutrigénétique. Cette branche récente de la nutrition met en parallèle des facteurs alimentaires/nutritionnels et des mutations ponctuelles génétiques par exemple liés au métabolisme ou sur la survenue de maladies chroniques  L’alimentation optimale n’est pas la même pour tous puisque nous sommes différents au niveau de notre patrimoine génétique ce qui peut avoir de l’influence dans l’absorption des nutriments, les vitesses de réactions biochimiques ou la présence d’enzyme etc… Le coût du séquençage du génome humain est passé de 100 millions de dollars à environ 100 dollars en 15 ans. Actuellement des sociétés proposent de faire des séquençages génétiques pour voir vos prédispositions à certaines maladies et proposer une nutrition personnalisée. Attention aux arnaques sur internet : c’est une science émergente donc le niveau de preuve scientifique est faible voire très lacunaire.

Bref retour historique

En 1953, Watson et Crick poursuivent les travaux d’Avery (biologiste) et découvrent la structure en double hélice de l’ADN. Leur découverte repose notamment sur une photographie de la cristallographe Rosalind Franklin. Le séquençage de l’ADN est la détermination de la succession des nucléotides le composant. En 1977, Frédérick Sanger met au point une première méthode séquençage à partir de didésoxynucléotides marqués par un fluorochrome. Des méthodes plus rapides et à faible coût ont été développées par la suite avec le pyroséquençage ou le séquençage haut débit (Next-generation sequencing)…

En 1990, deux gènes de prédisposition du cancer du sein BRAC1 et BRAC2 ont été localisés sur les chromosomes 17 et 13.  En octobre 1994, le gène BRAC1 a été localisé sur le génome. Le risque de cancer du sein chez les femmes ayant une altération du gène BRCA1 est estimé à 87% (72-95%) à 70 ans (Ford 1994).

Le projet de séquençage du génome humain a été lancé en 1995 (Human Genome Project) aux Etats-Unis. La première bactérie séquencée fut Haemophilus influenzae en 1995. Le génome humain entièrement séquencé (3 milliards de paires de bases) a été publié dans Nature le 14 Avril 2003. L’arrivé des puces à ADN a permis de génotyper à haut débit et de mettre en place des études d’associations pangénomiques GWAS (Genome Wide Association Study). Les GWAS analysent les associations entre les variations génétiques et des facteurs phénotypiques (caractères observables). Les études d’association pangénomiques permettent d’identifier sans a priori des variations génétiques fréquentes (souvent des SNP) associées à une maladie sur l’ensemble du génome.

La variation génétique la plus courant est le SNP Single Nucleotide Polymorphism, une mutation d’une seule base azotée. Un variant génétique est une région du génome qui est variable d’un individu à l’autre. Il est important de noter que les GWAS n’identifient généralement pas le variant causal (on ne trouve pas la mutation responsable de maladie mais une/des variations potentiellement proches).

PETIT LEXIQUE DE GÉNÉTIQUE :

La génomique nutritionnelle

La génomique nutritionnelle englobe les interactions entre les gènes et les nutriments et leurs effets sur la santé autour de deux branches :

La nutrigénomique désigne les modifications et la régulation de l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme et le mode d’action des nutriments par des facteurs nutritionnels. Les nutriments ingérés « allument » ou « éteignent » des gènes.

La nutrigénétique étudie l’influence des variations inter-individuelles de gènes liés aux métabolismes (des mutations hérités ou acquises par exemple dans le cas de cancer) sur des effets nutritionnels (l’absorption des nutriments, le métabolisme…).

Ces disciplines reposent sur ces grandes hypothèses :

1. Il existe une grande diversité de génomes hérités entre les individus qui explique la diversité de métabolisme et de biodisponibilité des nutriments au sein des gens. Ces variants génétiques hérités modifient l’absorption, le métabolisme des éléments nutritifs et/ou l’interaction moléculaire d’enzymes avec leur cofacteur d’éléments nutritifs et donc l’activité des réactions biochimiques.
2. Inversement, la nutrition peut avoir un impact sur la santé en touchant l’expression des gènes impliqués dans les voies métaboliques critiques et/ou l’incidence des mutations génétiques.
3. La disponibilité alimentaire, les choix alimentaires et comportements différent selon la région, des caractéristiques culturelles, socio-économiques.
4. Le malnutrition peut altérer l’expression génétique et la stabilité du génome (Fenech 2011). On pourrait obtenir une amélioration de l’état de santé si les besoins nutritionnels étaient adaptés à chaque individu en tenant compte de ses caractéristiques génétiques héritées et acquises en fonction du stade de la vie, les préférences alimentaires et l’état de santé.

Le but ultime de la génomique nutritionnelle est de proposer une nutrition optimale personnalisée afin de préserver ou d’améliorer la santé en utilisant le maximum d’informations génétiques, phénotypiques, médicales et nutritionnelles afin de fournir aux individus des conseils hautements spécifiques en matière d’alimentation saine pour eux.

La nutrition personnalisée est applicable à la gestion alimentaire des personnes atteintes de maladies spécifiques ou avec un besoin nutritionnel spécial mais également aux personnes saines

La nutrigénétique

La nutrigénétique inclut les erreurs génétiques innées du métabolisme qui ont été traitées depuis longtemps par des modifications du régime alimentaire. La nutrigénétique permet d’identifier le ou les meilleurs conseils nutritionnels qu’il faut donner à un individu précis. Par exemple la Phénylcétonurie est une maladie avec une incapacité à métaboliser la phénylalanine à cause d’une mutation d’un seul gène (de la phenylalanine hydroxylase). L’accumulation de phénylalanine peut entraîner un retard mental. Ces personnes atteintes doivent éviter les aliments contenant de la phénylalanine. L’intolérance au lactose est un autre exemple où le gène de la lactase est désactivé. Il y a environ 10 000 à 12 000 ans, le gène de la lactase n’était exprimé qu’à la naissance pour digérer le lait maternel puis ne s’exprimait plus. Puis une mutation dans un seul nucléotide d’ADN est apparue chez les Européens du Nord. Ce polymorphisme mononucléotidique – un SNP – a eu pour résultat la poursuite de l’expression du gène de la lactase à l’âge adulte. Cela était avantageux car les personnes atteintes de ce SNP pouvaient utiliser des produits laitiers riches en nutrition dans les régions où la saison de croissance était courte. Certains individus qui n’ont pas ce gène muté de la lactase doivent donc éviter les produits riches en lactose.

Ces SNP pourrait également expliquer des différents d’absorption de micronutriments entre les individus (Borel et al. 2018).

Interactions gènes/maladies

Les études d’associations pangénomiques ont permis de mettre en lumière plusieurs gènes de prédisposition aux maladies multifactorielles (résultent de facteurs génétiques, environnementaux et de leurs interactions) comme l’obésité ou le diabète de type 2.

Effet modulateur de l’activité physique sur l’association entre obésité et les variants génétiques FTO

Les GWAS ont mis en évidence l’implication du gène FTO (Fat mass and obesity-associated protein) sur le chromosome 16 dont certains variants sont associés à un risque d’obésité accru à travers le contrôle de l’appétit, des voies métaboliques de la dépense énergétique (Fawcett 2010). Cependant l’effet des variants du gène FTO serait réduit chez les individus avec une activité physique. Dans une méta-analyse avec 218 166 individus de 45 études et 19 268 enfants, l’allèle A- rs9939609 du gène FTO augmente le rapport de côte de l’obésité de 1,22 fois chez les individus les moins actifs et de 1,30 chez les individus inactifs adultes. Il y a donc un effet d’interaction (modulateur) de l’activité physique sur l’effet de FTO sur l’obésité.  Cette interaction n’était pas retrouvée chez les enfants et les adolescents (Kilpeläinen 2011).

Dans l’étude Malmö Diet and Cancer Cohort avec 22 799 adultes, le génotype FTO était significativement associé à la masse grasse avec un effet d’interaction avec les apports en lipides ou l’activité physique. Il n’y avait pas d’effet modificateur sur la mortalité de cette interaction gène FTO/apports en lipides mais il y en avait un effet d’interaction gène FTO/sédentarité sur la mortalité cardiovasculaire (Sonestedt 2011): parmi les personnes les plus actives, les porteurs de l’allèle T avaient une réduction du risque de MCV de 46% par rapport aux porteurs de l’allèle A qui avaient une réduction de risque de 11%.

Ce gène FTO interviendrait dans les modification épigénétique (méthylations de l’ADN) et la régulation de facteurs de transcription (Fawcett 2010). Voici un exemple visuel de Manhattan plot qui représente les valeurs p-value (seuil de significativité à 0,05 – ici lire que -log10(p)=8  est à lire à 10^-8) d’association de chaque SNP avec l’obésité, en fonction de leur position sur le génome: ce graphique a permis notamment de souligner une association entre le gène FTO et l’obésité (Wang 2011):

Les prédispositions au diabète de type 2  et les variants génétiques TCF7L2

Le gène TCF7L2 pourrait prédisposer au diabète de type 2 dans les populations européennes. Ce gène intervient dans le développement des cellules bêtas du pancréas, dans le développement embryonnaire et des adipocytes et dans les régulation des hormones du métabolisme glucidique.

Les hormones gastro-intestinales (GLP-1 et GIP) ont un rôle majeur dans la sécrétion d’insuline mais également dans le fonctionnement des cellules bêtas. Des études GWAS ont identifié des liens entre des variants génétiques du gène TCF7L2 (Transcription Factor 7-like-2) et du gène WFS1 (Wolframin ER transmembrane Glycoprotein) et la sensibilité pancréatique à GLP-1.

Certains facteurs alimentaires (les protéines de lactosérum présentes dans les produits laitiers, les fibres alimentaires et l’huile d’olive) pourraient être associés à une augmentation postprandiale des hormones GLP-1.

L’étude EPIC-InterAct Study a identifié chez 11 035 participants suivis pendant 12 ans :

• que les SNP étudiés étaient associés à l’incidence de diabète de type 2
• Seul pour le SNP TCF7L2 un effet d’interaction avec le café sur le risque de diabète de type 2 a été observé, c’est-à-dire que les individus avec l’allèle T (rs12255372-GT ou TT) avait un risque diminué de 4 à 7% de diabète de type 2 alors que les porteurs de l’allèle rs12255372-GG n’avait pas de risque décru de diabète.

TCF7L2 est un facteur de transcription pour les protéines impliquées dans la sécrétion d’insuline et la prolifération de cellules pancréatiques béta.

Régime méditerranéen, diabète de type 2 et gène CLOCK

Corella et al. ont identifié dans l’essai d’intervention randomisé PREDIMED sur 4,8 ans de suivi avec 7098 participants dont le génome a été séquencé. Les porteurs de l’allèle GC ou GG du gène CLOCK-rs4580704 (circadian locomotor output cycles protein kaput) impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose chez les rongeurs étaient associés avec une réduction de l’incidence du diabète de type 2 par rapport aux porteurs de l’allèle CC (homozygote). L’allèle G aurait un effet protecteur uniquement dans le groupe d’intervention qui a reçu un régime Méditerranéen : il y a donc un effet modulateur (d’interaction) du régime sur l’association gène CLOCK/diabète de type 2.

Maladies neurodégénératives

Dans la maladie de Parkinson et Alzheimer, la protéine Apolipoprotéine E est impliquée dans le transport du cholestérol vers le cerveau et la destruction .  Le gène APOE peut prendre 3 formes allélique différente. Certaines formes comme APOE4 pourrait favorise le développement d’Alzheimer

La nutrition personnalisée

• En Grèce, Arkadianos et al. ont comparé la perte de poids chez 93 patients pendant 300 jours dans 2 groupes : un premier qui a reçu un régime personnalisé basé sur le séquençage génétique de mutations de 19 gènes impliqués dans le métabolisme et un second groupe qui suivait un régime méditerranéen avec un faible indice glycémique. Les patients avec un régime personnalisé ont perdu 1.93 kg/m² d’IMC par rapport à l’autre groupe +0.51 kg/m² (pas de randomisation ni d’aveugle)
• Dans l’étude d’intervention de Celis-Mortales (2017), 1969 participants ont été répartis aléatoirement dans 4 groupes recevant (1) des conseils diététiques classiques (2) un régime personnalisé (3) un régime personnalisé basé sur des données anthropométriques et des biomarqueurs sanguins (4) un régime personnalisé basé sur ces informations + des données génétiques (5 variants). Après 6 mois d’intervention, les groupes de la nutrition personnalisée consommaient +31g de fruits, moins de viande rouge -5.48g, de sel -0,4g. Ils avaient un régime alimentaire de meilleure qualité nutritionnelle en comparaison avec le groupe contrôle.

Les faiblesses de cette approche

Tout d’abord, la nutrigénétique et la nutrigénomique sont des approches récentes. Elles s’appuient surtout sur des études observationnelles ou rétrospectives avec un faible niveau de productibilité. Il y a peu d’études d’intervention humaine sur ces sujets. Il existe peu d’essais contrôlés randomisés bien conçus et bien menés démontrant l’efficacité et l’innocuité d’une nutrition personnalisée.

Par ailleurs, les études d’association pangénomique (GWAS) ont permis de découvrir de nombreux SNP associés à des maladies chroniques mais ceux-ci expliquent souvent une faible part de l’héritabilité. L’héritabilité est la part de la variance observée dans un trait phénotypique par des facteurs génétiques. Les SNP expliqueraient environ 10% de l’héritabilité dans cette étude pour le diab-ète (Voight 2010) Les GWAS explorent principalement les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dont la fréquence est relativement élevée (> 1-5 %). Il est probable qu’une partie de l’héritabilité soit dû à d’autres variations génétiques comme les Copy Number Variants (CNV) ou des modifications épigénétiques.

Les facteurs responsables des différences interindividuelles dans la réponse aux facteurs alimentaires, leur persistance dans le temps chez le même individu et leur héritabilité sont pour la plupart inconnus.

La plupart des offres commerciales dans le domaine de la nutrition personnalisée sont basées sur des tests directs pour le consommateur qui ne sont pas réglementés et avec un niveau de preuves scientifiques très faible ou absent.

Les bénéfices observés en population (GWAS) ne sont pas forcément extrapolables directement à l’individu.

Les offres de tests génétiques

Récemment sur internet des entreprises se sont mises à proposer des tests génétiques afin de séquencer son génome pour $1000 et identifier des mutations de gènes de susceptibilités à certaines maladies pour ensuite proposer des conseils nutritionnels afin de diminuer le risque héréditaire. Attention, ces sites n’ont souvent aucune valeur scientifique ou avec un professionnel de santé.

Un récent rapport américain a mis en garde contre la fraude sur internet pour la nutrition personnalisée. 14 profils fictifs avaient été créés pour cette enquête. Ce rapport a identifié que les conseils diététiques étaient identiques pour des profils génétiques différents de consommateur. Par ailleurs, ces entreprises encourageaient les gens à consommer des compléments alimentaires onéreux (jusqu’à 1 200$ de compléments par an !!) et en plus potentiellement dangereux pour certains puisqu’ils permettraient de dépasser largement les doses journalières recommandées en vitamines et nutriments et ils pourraient avoir un effet inverse de promotion du cancer.

En 2013, la FDA avait interdit l’entreprise 23andMe de vendre des tests génétiques pour les maladies neurodégénératives. En 2017, la FDA a changé d’avis et a autorisé la vente de ces tests pour 10 maladies (maladie coeliaque, maladie de Parkinson, le déficience en facteur XI, la déficience en Glucose-6-Phosphate Dehydrogenas…) et le consommateur peut envoyer à la compagnie des cellules buccales. En France, ces tests génétiques liés à des conseils diététiques sont interdits pour le moment. Les études GWAS sont assez critiquées et le niveau de preuve scientifique reste trop faible.

La génomique nutritionnelle est une branche de la nutrition en construction et il reste de nombreuses questions sans réponse. Petite remarque finale : cet article ne se veut pas exhaustif à 100% sur ce sujet très vaste.

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Sources :

Ordovas et al. Personalised nutrition and health. BMJ 2018;361:bmj.k2173

Ford et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet. 1994 Mar 19;343(8899):692-5.

InterAct Cosortium. Investigation of gene-diet interactions in the incretin system and risk of type 2 diabetes: the EPIC-InterAct study. Diabetologia. 2016 Dec;59(12):2613-2621. Epub 2016 Sep 13.

Corella D et al. CLOCK gene variation is associated with incidence of type-2 diabetes and cardiovascular diseases in type-2 diabetic subjects: dietary modulation in the PREDIMED randomized trial. Cardiovasc Diabetol. 2016 Jan 7;15:4. doi: 10.1186/s12933-015-0327-8.

Sonestedt E et al. Association between fat intake, physical activity and mortality depending on genetic variation in FTO. Int J Obes (Lond). 2011 Aug;35(8):1041-9. doi: 10.1038/ijo.2010.263. Epub 2010 Dec 21.

Fawcett et al. The genetics of obesity: FTO leads the way. Trends Genet. 2010 Jun; 26(6): 266–274.

Celis-Morales et al. Effect of personalized nutrition on health-related behaviour change: evidence from the Food4Me European randomized controlled trial. Int J Epidemiol. 2017 Apr 1;46(2):578-588. doi: 10.1093/ije/dyw186.

Kilpeläinen et al. Physical activity attenuates the influence of FTO variants on obesity risk: a meta-analysis of 218,166 adults and 19,268 children. PLoS Med. 2011 Nov;8(11):e1001116. doi: 10.1371/journal.pmed.1001116. Epub 2011 Nov 1.

Arkadianos I, Valdes AM, Marinos E, Florou A, Gill RD, Grimaldi KA. Improved weight management using genetic information to personalize a calorie controlled diet.Nutr J. 2007 Oct 18; 6():29.

Sonestedt et al. Association between fat intake, physical activity and mortality depending on genetic variation in FTO. Int J Obes 2011;35:1041–

https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm551185.htmhttps://www.gao.gov/new.items/d06977t.pdf

Borel et al. Bioavailability of Fat-Soluble Vitamins and Phytochemicals in Humans: Effects of Genetic Variation. Annu Rev Nutr. 2018 Aug 21;38:69-96. doi: 10.1146/annurev-nutr-082117-051628.

Wang K, Li W-D, Zhang CK, Wang Z, Glessner JT, Grant SFA, et al. (2011) A Genome-Wide Association Study on Obesity and Obesity-Related Traits. PLoS ONE 6(4): e18939. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018939