Nanotechnologies, nanomédecine et nanoparticules : danger sanitaire émergeant ou importants progrès technologiques ?

Il y a quelques jours, l’association de consommateurs 60 Millions de Consommateurs dénonçait la présence de nanoparticules à travers l’additif alimentaire E171, le dioxyde de titane, dans de nombreux produits tels que les bonbons, les gâteaux ou les desserts glacés … Alors faut-il vraiment s’inquiéter des nanoparticules ? Actuellement, peu d’études épidémiologiques humaines ont été menées. Le caractère préoccupant des nanoparticules provient surtout d’études in vitro et in vivo où l’on suspecte entre autre des effets cancérigènes, de perturbation de la reproduction etc… Cependant, l’Agence Européenne de Sécurité Alimentaire (EFSA) a statué que ce dioxyde de titane ne comporte pas de risque pour le consommateur lors de sa réévaluation en 2016, malgré le manque d’études toxicologiques et épidémiologiques. Ces nanomatériaux peuvent également avoir des conséquences environnementales comme le soulignait l’OCDE.

INFOGRAPHIE RÉSUMÉE en bas de l’article ou ici  (cliquer)

Qu’est-ce qu’un nanomatériau ou une nanoparticule ?

Les nanomatériaux ou nanoparticules sont définis par leur taille comprise entre 1 et 100 nanomètres. Cette dimension particulière et leur plus grande surface spécifique par unité de volume leur confèrent des propriétés physico-chimiques, biologiques ou optiques bien particulières. Ces particules ultrafines (PUF) peuvent être produites naturellement avec les fumées, les embruns… ou par l’activité humaine (industrie, pollution, transport…) ou intentionnellement (filtres UV, colorant…).

Le développement récent de cette technologie explique le manque de recul et d’études toxicologiques et épidémiologiques sur les nanomatériaux.

L’article 3 du règlement (CE) n° 1907/2006 définit les nanomatériaux par « fabriqués intentionnellement à l’échelle nanométrique, contenant des particules, non liées ou sous forme d’agrégat ou sous forme d’agglomérat, dont une proportion minimale des particules, dans la distribution des tailles en nombre, présentant une ou plusieurs dimensions externes se situant entre 1 nm et 100 nm« .

Depuis le 1^er janvier 2013 (Décret n° 2012-232 du 17 février 2012 relatif à la déclaration annuelle des substances à l’état nanoparticulaire), l’importation, la production et la distribution de nanoparticules sont à déclaration obligatoire pour les produits qui contiennent au moins 50% de nanoparticules (ce seuil est d’ailleurs critiqué). Le comité scientifique européen des risques sanitaires émergents visait un seuil beaucoup plus faible de 0,15% pour déclarer un produit comme « nanomatériau ».

Où trouve-ton les nanomatériaux ?

Un site américain a recensé les nanoproduits utilisés dans le monde : http://www.nanotechproject.org/cpi/

500 000 tonnes de nanomatériaux auraient été mises sur le marché français en 2013 d’après l’ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation) et les déclarations obligatoires recensées.

Quelques exemples d’usages variés :

• cosmétiques : les crèmes solaires anti-UV contiennent des nanoparticules pour filtrer les UV. Le dentifrice peut contenir des nanoparticules de dioxyde de silicium. Les pansements peuvent des fois contenir du nano-argent comme agent antibactérien. Les fullerènes (sphères carbonées) sont également utilisés dans les crèmes de beauté et le mascara.

• électronique et informatique : les nanotubes de carbones, les nano-argent sont utilisés dans les claviers et souris pour leurs propriétés mécaniques et anti-bactériennes.

• bâtiment et travaux publics : on retrouve les nano-oxydes dans les peintures ou en applications photocatalytiques, ainsi que les noirs de carbone dans l’imprimerie et les encres.

• alimentation : le dioxyde de titane est utilisé comme colorant alimentaire et le dioxyde de silicium comme anti-agglomérant ou modificateur de viscosité.

• sport : les nanotubes de carbones sont retrouvés dans les raquettes de tennis pour la résistance mécanique

Principaux nanomatériaux

Voici les principaux utilisés : noir de carbone, nanoparticules d’argent et d’or, dioxyde de silicium, carbone de calcium, dioxyde de titane, oxyde d’aluminium, copolymère de chlorure de vinylidène.

Les nanoparticules d’argents sont les plus utilisées dans le domaine de la médecine et du textile/sport comme anti-infectieux et antibactériens.

Les nanotubes de carbone ont été découverts vers 1991 par Sumio Iijima au Japon. Ils sont 100 fois plus résistants et 6 fois plus légers que l’acier, également souples et conducteurs. Ces nanotubes sont cylindriques et concentriques avec des parois en hexagones d’atomes de carbone. Ils sont utilisés en remplacement aux fibres de carbone dans les raquettes ou club de golf. Ils pourraient également être utilisés comme fils conducteurs comme leur conductivité est équivalent à celle des fils de cuivre tout en étant 6 fois plus légères.

En alimentaire, le dioxyde de titane est un colorant alimentaire d’aspect blanc laiteux. Il est surtout utilisé en confiserie, dans les sauces mais aussi en cosmétique. Environ 0.1% de dioxyde de titane pourrait être absorbé par l’intestin (EFSA 2016), la majeure partie est éliminée dans les selles. D’après l’EFSA, cet additif alimentaire pourrait contenir jusqu’à 3,2% de nanoparticules. Cependant, une autre étude dans le journal Environmental Science & Technology évoquait des taux de 36% de nanoparticules dans l’additif E171.

Quelles voies d’exposition aux nanoparticules ?

Les personnes les plus exposées sont les travailleurs dans la production et la manipulation de nanomatériaux. On parle de voie d’exposition professionnelle. Cette exposition passe par l’inhalation et les poumons (voie aérienne). Ces particules ultrafines peuvent atteindre les alvéoles pulmonaires et provoquer de l’inflammation. Cette réponse inflammatoire entraînerait la production d’espèces réactives à l’oxygène (EROs) qui peuvent provoquer des lésions aux cellules et à l’ADN, puisque ces molécules sont très instables chimiquement (Baan RA 2007). Une augmentation des maladies respiratoires chroniques pour ces travailleurs est suspectée être associée à une exposition importante aux nanoparticules.

La voie cutanée est également possible avec l’utilisation des crèmes solaires, des produits cosmétiques ou d’hygiène contenant des nanomatériaux. L’Afssaps dans son rapport de 2008 pointait justement la possibilité de transmission de nanoparticules (NPs) par le sang après avoir traversé la peau. « Il n’est pas possible de conclure à une absence d’un passage systémique des NPs d’oxydes de Zinc ».

La voie digestive se caractérise par une exposition par aux nanoparticules présentes dans les aliments en eux-mêmes ou dans les emballages alimentaires par migration. C’est la principale voie d’exposition en population générale.

Des matériaux difficiles à étudier

Une première difficulté est de savoir dans quels produits se trouvent les nanomatériaux, certains peuvent se libérer au cours du cycle de vie du produit (vieillissement …) ou être présents dès le départ. A l’heure actuelle, il n’y a pas de méthode de mesure consensuelle de ces particules ultra-fines (PUF). Il n’est pas évident de s’affranchir des PUF déjà présentes dans la pollution atmosphérique qui jouent comme un bruit de font. Par ailleurs, certaines études n’utilisent pas de protocoles standardisés et/ou validés.

Des nanoparticules dans nos assiettes ?

Dans l’agroalimentaire, le dioxyde de titane est le principal incriminé. L’étude de Marina E. Vance et al. 2015 a évalué 89 produits alimentaires américains : les chewing-gums avaient les teneurs les plus élevés en titane, puis arrivaient les boissons et les bonbons. La crème à la noix de coco Dickinson’s avait la teneur la plus élevée avec 3,59 μg de titane/mg de produit. Le reste des produits alimentaires variaient entre 0,00077 et 2,10 μg/mg. Si on remet la concentration pour 100g de produit, cela peut être assez important pour les biscuits par exemple.

Quels effets sur la santé ?

Un point important est qu’il y a eu très peu d’études humaines (aucune en population générale à ma connaissance). D’après les derniers avis scientifiques de l’ANSES et du BfR (agence sanitaire Allemande), il manque des données et des études pour évaluer la dangerosité des nanomatériaux. La plupart des études sur les nanoparticules sont des études in vitro (modèles cellulaires) et in vivo (sur les animaux). Pour rappel, les études cellulaires et animales ne sont pas directement extrapolables à l’Homme concernant les effets observés.

Études animales

Une étude récente de l’INRA (Bettini 2017) de Toulouse a fait parler d’elle avec des rats exposés pendant 100 jours à l’additif E171 TiO2. Elle a montré que le dioxyde de titane pourrait avoir des effets initiateurs et promoteurs de lésions précoces de la cancérogenèse colorectale en altérant la réponse immunitaire sur des rongeurs. Dans une autre étude, des rats jeunes et adultes ont été exposés à des nanoparticules de titane pendant 30 jours à différentes doses. Le TiO₂ induirait des lésions cardiaques et des œdèmes du foie (Wang 2013).

Les nanotubes de carbone (NTC) ont été classés cancérogène possible 2B par le CIRC (Centre international de recherche sur le cancer). Leurs agglomérations pourraient être à l’origine de fibroses, d’inflammation pulmonaire et de lésions de l’ADN (Lam 2006, Sanchez 2009).

Les mécanismes cellulaires incriminés et retrouvés dans ces études sont principalement (Hongbo Shi et al. 2013) :

• l’apoptose : la mort cellulaire débuterait par une peroxydation des lipides membranes. Cela activerait les caspases qui induisent l’apoptose.

• l’exposition aux nanoparticules pourrait provoquer de l’inflammation en pénétrant profondément dans les cellules en échappant aux macrophages alvéolaires.

• le stress oxydant à travers une production accrue d’espèces réactives à l’oxygène. Ces radicaux libres sont des molécules très instables qui peuvent provoquer des lésions dans la cellule.

• la génotoxicité et l’altération de l’ADN

Le dioxyde de titane est classé en « cancérogène possible » 2B également.

Les études humaines

Une étude de cas humaine en 2014 : une chimiste a manipulé des nanoparticules de nickel sous forme de poudre sans masque. Elle a manifesté par la suite une irritation de la gorge, une congestion nasale, des rougeur au visages, ce qui pourrait être corrélé aux nanoparticules. Néanmoins, les études de cas (« case report ») sont les études avec le plus faible niveau de preuve scientifique.

Quelques études épidémiologiques ont été effectuées sur des travailleurs (je présente les plus récentes) :

• Un faible lien avait été observé entre l’exposition au dioxyde de titane et un risque accru de cancer de la vessie lors d’une étude au Canada sur 484 personnes atteintes d’un cancer de la vessie et 1879 témoins (Siemiatycki et al., 1994).

• L’incidence de cancer du poumon n’était pas associée à ne exposition accrue en TiO2 pour 15 017 travailleurs dans 11 usines européennes. (Boffeta et al. 2004).

• Pas d’association significative entre l’exposition au TiO₂ et le risque de cancer du poumon (Ramanakumar et al. 2008) sur 5054 travailleurs exposés auTiO₂ pendant au moins 6 mois au Canada.

• Pas de lien significatif entre l’exposition aux nanoparticules de TiO₂ et une augmentation de l’incidence de cancers (Ellis et al. 2010).

Au final, la dernière monographie de l’IARC a statué sur une absence de lien entre l’exposition professionnelle aux particules de dioxyde de titane et une augmentation de cancer du poumon. En population générale, il n’y a pas d’études épidémiologiques à ma connaissance.

L’Agence Européenne de Sécurité Alimentaire (EFSA) a également réévalué en 2016 le dioxyde de titane comme additif alimentaire E171. Le groupe d’experts n’a pas établi de conclusion définitive sur cet additif à cause du manque d’études (par exemple avec une durée supérieure à 90 jours ou sur plusieurs générations et sur la toxicité sur le système reproducteur). Cependant, le panel considère qu’il n’y a pas de soucis à se faire pour la santé du consommateur. Il n’y a pas eu de dose journalière admissible (DJA) calculée mais qu’une dose sans effet toxique observable (NOAEL) déduite des études sur les rongeurs de 2,250 mg TiO₂/kg poids corporel/jour.

Malgré ces lacunes de données scientifiques, les chercheurs invitent l’Union Européenne à légiférer sur les nanoparticules et mieux les encadrer. Certains scientifiques s’en sont même plaints dans le journal Nature Nanotechnology : “Although it is common for independent scientific experts to be commissioned to gather, analyse and review the available scientific information, and to provide recommendations on how to address a given risk, we do not see the need for further reviews. It is time for the European Commission to decide on the regulatory measures that are appropriate for nanosilver. ”

L’utilisation des nanomatériaux en médecine !

Tout n’est pas mauvais dans les nanomatériaux. Les nanotechnologies sont utilisées en médecine apportant un espoir de développer ou améliorer de nouvelles thérapies.

Les nanovecteurs sont des transporteurs minuscules qui peuvent franchir certaines barrières biologiques pour apporter un médicament avec une précision accrue envers les cellules ciblées. Cette amélioration de la délivrance et du ciblage du médicament permettraient de diminuer la dose de médicament à apporter et donc de limiter les effets secondaires sur les cellules/organes non ciblés. Encapsuler les médicaments sous forme de nanoparticules permettrait donc d’améliorer leur biodistribution et leur pharmacocinétique.

Dans le domaine de l’imagerie médicale, les nanoparticules pourraient être une alternative aux agents de contraste (fluorures organiques ou isotopes radioactifs). Ces nouveaux marqueurs améliorent la résolution de l’image obtenue par nano-imagerie. La miniaturisation sert également dans le diagnostic génétique avec les puces à ADN avec nanoparticules d’or.

Des questions éthiques, environnementales et sanitaires encore en suspense

De nombreuses questions restent pour le moment sans réponse. Peut-on contrôler la diffusion des nanomatériaux et leur traçabilité dans l’environnement et le corpus humain ? Par exemple, un rapport de l’OCDE soulignait le fait qu’on dispose de très peu de connaissances sur le devenir dans l’environnement des nanoparticules lorsque les produits qui les contiennent arrivent en fin de vie, dans les sites de traitement de déchets et des eaux usagées. Est-ce que les nanoparticules sont absorbées par le sol et les plantes ? Cela pose encore plus problème pour les nanoparticules non biodégradables qui augmenteraient la pollution écologique.

Les nanoproduits soulèvent également la question de l’accès à ces produits onéreux.

On ne connait pas également encore toutes les propriétés physico-chimiques, biologiques de ces nanotechnologies qui décloisonnent les barrières entre Biologie, Informatique, Sciences cognitives, physique… Cet article dans la revue Nano Today évoque la pénétration des nanoparticules dans la cellule qui pourraient diffuser jusqu’au noyau où est contenu l’information génétique. Il y a-t-il un risque d’interaction avec le génome ?

Il y a également les risques de détournements de ces nanotechnologies : par exemple les applications militaires.

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Sources :
– Alex Weir et al. Titanium Dioxide Nanoparticles in Food and Personal Care Products. Environ Sci Technol. 2012 Feb 21; 46(4): 2242–2250.
– Marina E. Vance et al. Nanotechnology in the real world: Redeveloping the nanomaterial consumer products inventory. Beilstein J. Nanotechnol. 2015, 6, 1769–1780
– Wang Y et al. Susceptibility of young and adult rats to the oral toxicity of titanium dioxide nanoparticules. Small. 2013 May 27;9(9-10):1742-52
– Ramanakumar et al. Risk of lung cancer following exposure to carbon black, titanium dioxide and talc : Results from two case-control studies in Montreal. Int. J. Cancer: 122, 183–189 (2008)
– Lam CW, 2006 : A review of Carbon Nanotube Toxicity and Assessment of potential occupational and environmental health risks.
– Sanchez V, 2009 : Biopersistence and potential adverse health impacts of fibrous nanomaterials: what have we learned from asbestos?
– Ellis ED et al. Mortality among titanium dioxide workers at three DuPont plants. J. Occup. Environ. Med. 52, 303–309 (2010).
– Boffeta P et al. Mortality among workers employed in the titanium dioxide production industry in Europe. Cancer Causes Control. 2004 Sep;15(7):697-706.
– Siemiatycki J. Occupational risk factors for bladder cancer: results from a case-control study in Montreal, Quebec, Canada. Am J Epidemiol. 1994 Dec 15;140(12):1061-80.
– Bettini S, Boutet-Robinet E, Cartier C, Comera C, Gaultier E, Dupuy J, Naud N, Tache S, Grysan P, et al. Food-grade TiO2 impairs intestinal and systemic immune homeostasis, initiates preneoplastic lesions and promotes aberrant crypt development in the rat colon. Sci Rep. 2017 Jan 20;7:40373
– Baan, R. A. Carcinogenic hazards from inhaled carbon black, titanium dioxide, and talc not containing asbestos or asbestiform fibers: recent evaluations by an IARC -Monographs Working Group. Inhal Toxicol 19 Suppl 1, 213–228 (2007)
– EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS) – Re-evaluation of titanium dioxide (E 171) as a food additive
– Hongbo Shi et al. Titanium dioxide nanoparticles: a review of current toxicological data. Part Fibre Toxicol. 2013; 10: 15.
Matej Skocaj et al. Titanium dioxide in our everyday life; is it safe? Radiol Oncol. 2011 Dec; 45(4): 227–247
– INSERM – Les nanotechnologies, nouveau pan de la médecine

Scientific Basis for the Definition of the Term “Nanomaterial” http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_030.pdf

http://www.cnrs.fr/cw/dossiers/dosnano/glossaire/mot/nanotube_carbonePlus.htm