Découvertes scientifiques de 2021 : psychothérapie par MDMA, thérapie génique, fusion nucléaire, AlphaFold, blastoïdes, prédiction de l’assèchement des cours d’eau

Bonne année 2022 ! Cela faisait longtemps que je n’avais pas écrit, je vais vous parler de quelques découvertes scientifiques majeures de 2021

Thérapie des stress post-traumatique avec de la MDMA (Ecstasy)

La MDMA (Méthylènedioxyméthamphétamine) est une drogue de synthèse connue sous le nom d’ecstasy, MD, X, XTC… Elle a été développée en 1929 par l’entreprise Merck mais n’a jamais été mise sur le marché en tant que médicament.

Elle a des propriétés hallucinogènes et stimulant donnant lieu à un état d’euphorie, de renforcement de conscience sensorielle. La demi-vie plasmatique est de 6–7 heures pour une dose de 75mg et le pic de concentration est atteint en 2h (Observatoire européen des drogues et des toxicomanies). La MDMA augmente la concentration de plusieurs neurotransmetteurs (sérotonine, néropinéphrine, dopamine) dans l’espace inter-synaptique (entre deux neurones) en bloquant la recapture de ces neurotransmetteurs.

Plusieurs études ont montré que l’usage régulier de MDMA est associé à des troubles cognitifs (Schilt 2007), des troubles de la mémoire (Morgan 1999, Verkes 2001), de dépression (Schifano 1998), de paranoïa et d’anxiété (Parrott 2000). Trois méta-analyses plus récentes ont trouvé un faible effet de l’ecstasy sur la mémoire de mémoire (Nulsen 2010), sur la mémoire visuo-spatiale (Murphy 2012) et les fonctions exécutives, c’est-à-dire processus mentaux mis en œuvre pour gérer son comportement, ses pensées et émotions (Roberts 2016). Cependant, la taille de cette effet est petit et il y avait des inconsistances entre les études. Ces méta-analyses ont également mis en évidence un biais de publication où les résultats négatifs ont moins de chance d’être publié. Tim Amoroso du département de Psychologie de l’université du New Hampshire aux USA estime dans un commentaire dans le Lancet Psychiatry qu’il faudrait plus financer des essais cliniques contrôlés et randomisés que des études observationnelles avec une méthodologie faible.

Essai de phase III

Actuellement la MDMA est utilisé dans un cadre thérapeutique extrêmement limité. Il est important de distinguer l’usage médical de l’usage récréationnel illégal. Un essai prometteur de phase III a été publié en 2021 dans Nature Medicine.

Dans le cadre d’un essai de phase III randomisé et double aveugle aux USA, Canada et Israël, 90 sujets atteints de trouble sévère de stress post-traumatique ont reçu 3 séances de psychothérapie de 8 heures et ont reçu en plus de la mDMA (80 à 120mg avec une demi-dose supplémentaire 1-2h après) ou un placébo toutes les 4 semaines d’intervalle

Après 18 semaines de suivi, les résultats montrent que la sévérité du stress post-traumatique (mesurée par le score CAPS-5 allant de 0 pas de symptôme à 80 pour des symptômes sévères) était réduite de manière plus importante chez les 42 patients ayant reçu de la MDMA et suivi les trois séances de psychothérapie, avec une baisse de 24,4 points, contre -13,9 points parmi les 37 patients dans le groupe placébo ayant seulement suivi les 3 séances de psychothérapie.

Le score de handicap était également réduit dans les deux groupes mais sans différence significative. La psychothérapie assistée par MDMA a eu un bénéfice significatif sur la dépression, mesurée par le score BDI qui est passé de 30 points à 11 points environ, alors qu’il est passé de 35 à 23 points dans le groupe contrôle.

A l’issue de l’étude, 67% des patients ayant suivi une psychothérapie assistée par MDMA ne remplissaient plus les critères de trouble de stress post-traumatique, contre 32% dans le groupe contrôle. Et 33% des sujets traités à la MDMA étaient en rémission vs 5% dans le groupe placébo.

La MDMA n’a pas induit d’abus de substance, de pensées suicidaires ou de prolongation du segment QT à l’ECG, ajoutent les chercheurs. Les trois cas de pensées et comportements suicidaires observés concernaient des patients du groupe contrôle. Les événements indésirables aigus les plus fréquents incluaient une faiblesse musculaire, une baisse d’appétit et des nausées, tous transitoires et d’intensité légère à modérée. Il est possible d’avoir moins de chance de détecter des effets indésirables de faible fréquence.

Les limites de cette étude est le faible nombre de participants (lié à la pandémie du COVID-19). Les résultats portent également sur du court terme (18 semaines d’études). L’échantillon de la population d’étude manquait de « diversité ethnique » (aux États-Unis, ils peuvent recueillir ce type de données). Cet essai est prometteur en terme de psychothérapie.

Un record d’énergie obtenue par fusion par confinement inertiel

Une équipe du National ignition facility (NIF) a battu le record de production d’énergie (1,3 million de joules d’énergie de fusion) en 2021 à l’aide de lasers.

La fusion nucléaire est l’opposé de la fission nucléaire, la technologie actuellement utilisée dans les centrales nucléaires. Dans la fission nucléaire, un atome est divisé et l’énergie qui se libère est utilisée pour produire de l’électricité. Lors de la fusion nucléaire, deux noyaux sont rapprochés et fusionnent en libérant de grandes quantités d’énergie.

Pour produire cette fusion nucléaire, 192 lasers à haute énergie sont dirigés vers une petite chambre de fusion de la taille d’une gomme à crayon. Les lasers sont amplifiés durant un long parcours avant d’atteindre la chambre, voici le schéma :

Dans celle-ci se trouve un cylindre en or avec une capsule suspendue contenant du deuterium-tritium. Les faisceaux laser pénètrent dans la cible aux extrémités du cylindre à travers des trous d’entrée laser et frappent l’intérieur pour générer des rayons X, qui enlèvent la surface de la capsule et provoquent une implosion à grande vitesse semblable à une fusée. Les pressions et températures extrêmes provoquent la fusion des atomes de deutérium et de tritium dans la capsule, libérant d’énormes quantités d’énergie. Le tir laser a produit un nombre sans précédent de 4,8 × 10 17 (480 quadrillions) de neutrons et plus de 10 quadrillions de watts de puissance de fusion pendant environ 100 billionièmes de seconde.

Le NIF est capable de produire des températures de plus de 100 millions de degrés Kelvin et des pressions de centaines de milliards d’atmosphères terrestres – des conditions que l’on ne trouve que dans le centre d’énormes étoiles et dans l’explosion d’armes nucléaires.

Génération de blastoïdes, comme modèles pour étudier le développement embryonnaire

Le champ de recherche sur les embryons humains est très parcellaire pour des raisons éthiques et pratiques. Avant cette année, il était interdit de cultiver en laboratoire des embryons humains pendant plus de 14 jours après la fécondation (règle établie en 1979). Le jour 14 correspond à peu près à l’apparition de la ligne primitive, une structure qui marque le point auquel l’embryon met en place les axes du corps et commence à distinguer la tête de la queue et la gauche de la droit. En mai 2021, la Société internationale pour la recherche sur les cellules souches (ISSCR) a assoupli la règle des 14 jours. Certains laboratoires autorisés par les régulateurs nationaux pourront au cas par cas après plusieurs phases d’examens continuer leur recherche au-delà de 14 jours. L’ISSCR suggère également qu’il y ait une phase de consultation du public. Elle ne recommande pas l’utilisation de CRISPR-CAS9 (édition de génome) sur des embryons humains.

La fécondation correspond à la formation d’un œuf par fusion d’un ovocyte II bloqué en métaphase II et d’un spermatozoïde. La cellule-oeuf va se diviser, c’est la segmentation. On parlera de stade à 2, 3, 4 et 8 blastomères. La morula se forme à 96 heures, c’est un amas d’une trentaine de cellules. Les cellules les plus externes de la morula commencent à se resserrer entre elles (c’est la compaction). Une paroi cellulaire épithéliale étanche se forme et les cellules qui la constituent s’aplatissent et rétrécissent formant le blastocyste. Une cavité se forme (le blastocèle contenant le sac vitellin). L’implantation a lieu entre le 6e et 10e jour de développement. Durant la gastrulation, les feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme) se forment.

Ces dernières années, les scientifiques ont élaboré des modèles d’embryon de plus en plus sophistiqués à partir de cellules souches humaines. Certains labos pour contourner la règles, ont développés des modèles d’embryons humains formés à partir de mélanges de cellules souches, appelé Blastoïdes (à ne pas confondre avec les embryons humains naturels, les blastocytes). Ces blastoides consituent des alternatives pour étudier les étapes arès la fécondation. Ces blastoides sont également capables de reproduire l’implantation en laboratoire sur des cellules utérine. Deux groupes de recherche ont maintenant généré des blastoïdes humains (blastocystes artificiels), des modèles in vitro prometteurs de pré-implantation et post-implanta-développement du blastocyste

• Yu et al. ont utilisé des cellules souches embryonnaires humaines, qui sont dérivées de blastocytes humains ou de cellules pluripotente d’adultes. Ces cellules ont été traitées avec une succession de facteurs de croissance pour former des blastocystes artificiels.
• Liu et al. ont reprogrammé des cellules de la peau adulte, appelé les fibroblastes, en cellules exprimant des profils de gènes similaires à ceux de l’épiblaste, trophectoderme et l’hypoblaste

Leur similitude avec les blastocystes humains soulève encore des questions éthiques : quel est le statut de ces blastoïdes humains ?

La plupart des cours d’eau dans le monde s’arrête au moins 1 mois chaque année

Les cours d’eau transportent efficacement les sédiments, la matière organiques, des nutriments depuis les collines et les terres vers les lacs et réservoirs en aval et vers l’océan. L’assèchement des cours d’eau est une menace pour la biodiversité, la sécurité sanitaire et l’alimentation en eau. Des chercheurs (Messager et al. 2021) ont utilisé des données de débits d’eau provenant du monde entier avec des informations décrivant l’hydrologie, le climat, la géographique physique afin de modéliser la probabilité que l’eau ne coule pas pendant au moins un jour par an. Les rivières pérennes ont un cours d’eau qui s’écoule sans interruption durant toute l’année. Un cours d’eau intermittent cesse de couleur un partie de l’année.

Ils ont constaté que 51 à 60% des cours d’eau du monde ne coulent pas pendant au moins un jour par an et que 44-53% des cours d’eau sont secs pendant au moins 30 jours chaque année. 95% du réseau hydrographique dans les régions chaudes et sèches (qui représentent 10% de ma lasse continentale mondiale) s’assèche chaque année. Des grandes fleuves comme le fleuve Niger en Afrique de l’Ouest devraient tarit.

Leur modèle prédit que, même dans les régions les plus humides, comme l’Amazonie et certaines parties de l’Afrique centrale et Asie du sud-est, jusqu’à 35 % des amonts des cours d’eau cesseront de couler à un moment donné de l’année.

Utilisation de l’édition génomique chez l’homme

Dans les avancées remarques dans la médecine, le ciseau moléculaire CRISPR-CAS9 a été utilisé pour la 1^ère fois chez l’Homme lors d’un essai clinique de Phase 1 pour traiter une maladie héréditaire : l’amyloidose héréditaire à transthyrétine abrégée (ATTR). C’est une maladie génétique progressive et potentiellement fatale. Cette pathologie est caractérisée par des dépôts extracellulaire de matériel fibrillaires, dit amyloïdes (venant de protéines). La maladie est provoquée par une mutation dans le gène TTR (transthyretin) qui code une protéine plasmatique, la transthyrétine produite dans le foie et impliquée dans le transport de la vitamine A. La mutation provoque la synthèse d’une version anormale de cette protéine qui forme des fibrilles amyloïdes et cause des problèmes cardiaques et neurologiques graves entraînant le décès au bout de quelques années. L’objectif de la thérapie génique était d’inactiver le gène TTR mutant à l’aide des ciseaux moléculaires CRISPR-CAS9 pour éliminer la formation de fibrilles amyloïdes.

Une publication dans le journal NEJM a montré des résultats très préliminaires sur 6 patients atteints d’ATTR lors d’un essai de phase 1 qui doit inclure à terme 38 sujets. Ils ont montré qu’une infusion de NTLA-2001 (qui contient le matériel génétique pour exprimer CRISPR-CAS9 et la séquence ARN cible du gène TTR) permet de réduire à 28 jours le niveau de protéine TTR dans le sang montrant le succès de l’inactivation du gène TTR. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour les maladies monogéniques (résultant d’une mutation qui affecte un seul gène) comme la mucoviscidose, l’hypercholestérolémie familiale ou la chorée du Huntington.

La prédiction de la forme des protéines basées sur l’intelligence artificielle

Les protéines sont des molécules complexes en 3D composées d’acides aminés. Les protéines jouent pleins de rôles essentiels : de la structure des cheveux, ongles, poils, et nombreux processus physiologiques comme le transport d’oxygène avec l’hémoglobine, les enzymes des réactions du métabolisme ou de la digestion, la défense avec les anticorps, les récepteurs hormonaux pour la communication cellulaire…

Chaque protéine est un assemblage de chaîne linéaire d’acides aminés (structure primaire) qui se replient en forme 3D (structure tertiaire). Cette structure tridimensionnelle détermine leur fonctions, leurs interactions avec d’autres molécules voire peuvent former un site actif de catalyse d’une réaction chimique. Il existe environ 400 000 protéines dans un organisme humain.

Une protéine typique peut avoir 10^300 conformations possibles.

Historiquement, la forme des protéines est déterminée avec la cristallographie aux rayons X ou la cryomicroscopie électronique ou la RMN. Cela consistait à utiliser de la protéine pure qu’on faisait cristalliser et on mesurait l’image de diffraction des rayons X par le cristal protéique. Puis on calculer à partir de cette diffraction la position des atomes dans l’espace. Ça peut prendre des années et coûter des centaines de milliers d’euros d’utiliser ces méthodes.

En Juillet 2021, deux articles publiés dans Nature et Science ont présente des logiciels capables de prédire la structure des protéines à partir de leur composition en acide aminés.

Le concours CASP (Critical Assessment of protein Structure Prediction) est une évaluation biennale où les équipes participantes sont invitées à prédire les structures de protéines inédites. Au concours CASP13 (2018), AlphaFold s’est imposé comme le meilleur performeur. AlphaFold 2 a encore améliorer ses prédictions. La performance de la prédiction est mesurée en comparant les distances de chaque atome de la protéine prédite par logiciel et de la protéine expérimentale par le score GDT (Global Distance Test). Un score de 100 indique une identité parfaite entre deux structures protéiques.

• AlphaFold est développée par google DeepMind
• RoseTTA Fold est développé par une équipe de David Baker, un biochimiste informatique de l’université de Watshington

Ces logiciels utilisent une énorme base de données de structure 3D protéique (la Protein Data Bank PDB) et des approches d’apprentissage (deep learning) pour améliorer leurs capacité de prédiction. AlphaFold prédit les angles de torsion et les distances entre les résidus d’acides aminés d’une protéine.

L’idée sous-jacente est que, si deux acides aminés sont en contact étroit, les mutations de l’un d’entre eux seront suivies de près par des mutations de l’autre, afin de préserver la structure.

Les protéines mutent et évoluent mais leur structure ont tendance à rester similaire. La conservation s’effectue sur certaines sites de la protéine, par exemple les sites actifs d’enzyme. En utilisant les bonnes méthodes, il est possible d’identifier certains de ces fragments conservés et de s’en servir comme d’un guide pour construire la structure.

En bio-informatique, l’alignement de séquences multiple (MSA) est une manière de représenter deux ou plusieurs séquences de macromolécules biologiques les unes sous les autres, de manière à en faire ressortir les régions homologues ou similaires. In MSA identifie des séquences similaires, mais non identiques, qui ont été identifiées dans des organismes vivants. Cela permet de déterminer les parties de la séquence les plus susceptibles de muter et de détecter des corrélations entre elles

Supposons que vous regardez l’alignement de séquences multiples et remarquez une corrélation entre une paire d’acides aminés. Appelons-les A et B. Vous faites l’hypothèse que A et B sont proches, et traduisez cette hypothèse dans votre modèle de la structure. Par la suite, vous examinez ledit modèle et constatez que, puisque A et B sont proches, il y a de fortes chances que C et D soient proches. Ceci conduit à une autre hypothèse, basée sur la structure, qui peut être confirmée en recherchant des corrélations entre C et D dans le MSA. En répétant cela plusieurs fois, vous pouvez construire une assez bonne compréhension de la structure.

AlphaFold 2 essaie également d’identifier les protéines qui peuvent avoir une structure similaire à celle de l’entrée (« modèles »), et construit une représentation initiale de la structure, qu’il appelle la « représentation par paire ». Ensuite à partir de la représentation MSA et de la représentation par paire, le logiciel génère un structure 3D. Le modèle fonctionne de manière itérative. Il va reprendre les informations de la représentation MSA, des paires et de la structure prédite pour faire une nouvelle prédiction.

Vous pouvez vous amuser à voir la structure 3D de différentes protéines sur le site officiel d’Alpha Fold : https://alphafold.ebi.ac.uk/

Sources : dans les liens

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