SYNTHÈSE des résultats des études sur l’hydroxychloroquine, la chloroquine et le COVID-19

Mise à jour du 12 décembre 2020 : voici un tableau interactif (à voir en version ordinateur – sur téléphone, il y a quelques bugs)

Mise à jour 28 Octobre 2020 : résumé des essais contrôlés randomisés (RCTs) sur l’hydroxychloroquine et la mortalité associée au COVID-19

J’ai trouvé 12 études publiées sur Pubmed ou Medrixv dont 5 sur des participants non hospitalisés et 7 sur des patients hospitalisés. 6 études ont eu des décès. Toutes concluent à une absence d’association entre l’utilisation de l’hydroxychloroquine et la mortalité.

 Période de recrutementPaysGroupe contrôleGroupe recevant l’hydroxychloroquinePatientsAge (années)Mortalité (décès/total) 
Groupe contrôleGroupe HCQ
Tang et al. 202011-29 févrierChineSoins standards1200 mg/j pendant 3 jours puis 800 mg/jPatients hospitalisés avec COVID-19 léger/modéré confirmé46.1±14.7Pas de décèsPas de décès
Cavalcanti et al. 202029 Mars – 18 Mai 2020  BrésilSoins standards800mg/j pendant 7 joursPatients hospitalisés avec COVID-19 suspectés ou confirmés qui n’ont pas reçu d’oxygénation et sans fièvre49.6±14.26/2297/221Ouvert
Skipper et al. 202022 Mars – 20 Mai 2020CanadaPlacebo800 mg puis 600 mg entre 6-8h puis 600mg/j pendant 4 joursAdultes non hospitalisés et symptômatiques avec un COVID-19 léger (suspecté ou confirmé) et exposition au COVID-19 dans les 4 jours après l’apparition des symptômes41 (33-49)1/2471/244Double aveugle
Lyngbakkenet al. 202025 Mars – 25 Mai 2020NorvègeSoins standards800mg/j pendant 7 joursPatients hospitalisés  62 (50-73)1/261/27Ouvert
Mitjà et al. 202017 Mars – 28 Avril 2020EspagneSoins standardsPostexposition thérapie: 800mg à J1 puis 400mg/j pendant 6 joursAvoir un contact avec un cas confirmés et être asymptomatique48.6±198/13005/1197Ouvert
Chen J. et al. 20206-25 Février 2020ChineSoins standards400mg/j pendant 5 joursPatients hospitalisaésPas de décèsPas de décèsOuvert
Chen L. et al. 20201er Avril – 31 Mai 2020TaiwanSoins standards800mg à J1 puis 400 mg pendant 6 joursPatients hospitalisés avec un COVID-19 légers et modérés32.9 ±10.7Pas de décèsPas de décèsOuvert
Abella et al. 20209 Avril – 14 Juillet 2020USAPlaceboPré-expositin (prophylaxie): 600 mg/j (8 semaines)Professionels de la santé éligibles à l’inclusion s’ils (1) travaillaient 20 heures ou plus par semaine dans des unités hospitalières, (2) n’avaient aucun antécédent connu d’infection par le SRAS-CoV-2 et (3) présentez des symptômes évocateurs du COVID-19 dans les 2 semaines précédant l’inscription33 (20-66)Pas de décèsPas de décèsDouble aveugle
Boulware17 Mars 2020CanadaPlaceboProphylaxie post-exposition: 800 mg puis 600mg de 6-8h  puis 600mg/j pendant 4 joursParticipants non hospitalisés qui ont eu une exposition domestique ou professionnelle à une personne atteinte de Covid-19 confirmé à une distance de moins de 6 pieds pendant plus de 10 minutes sans porter ni masque facial ni écran oculaire40 (33-50)Pas de décèsPas de décèsDouble aveugle
Rajasingham et al. 20206 Avril – 26 Mai 2020USA et CanadaPlaceboProphylaxie pré-exposition : dose de charge de 400mg puis 400mg entre 6-8h puis 400mg par semaine pendant 12 semaine   OU 800mg par semaine pendant 12 semainesProfessionels de la santé exposés à des personnes atteintes de Covid-19, y compris ceux qui travaillent dans les services d’urgence, les unités de soins intensifs, les services hospitaliers de Covid-1941 (34-49)Pas de décèsPas de décèsDouble aveugle
Kamram et al. 202010 Avril – 31 Mai 2020PakistanSoins standards800mg à J1 puis 400mg/j pendant 5 joursPatients hospitalisés avec un covid-19 léger35.96 ±  11.2Pas de décèsPas de décèsOuvert
Horby et al. 202025 Mars – 5 Juin 2020Royaume-UniSoins standardsDose de charge de 800mg puis 800mg à 6h puis 400mg à 12h puis 800mg/j pendant 9 joursPatients hospitalisés avec COVID-19 suspecté ou confirmé (90%)65.4±15.3790/3155421/1561Ouvert
WHO et al. 202022 Mars – 4 octobre 202030 paysSoins standardsDose de charge de 800mg à H0 puis à 6h puis 400mg à 12 puis 800mg/j pendant 10 jours  Patient hospitalisé avec un diagnostic de COVID-19, n’ayant reçu aucun médicament, sans transfert prévu ailleurs dans les 72 heures81% ont moins de 70 ans84/906104/947Ouvert

1 age exprimé en moyenne±SD  ou médiane (IQR)

https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133884 Cette analyse a été enregistrée et acceptée sur la plateforme PROSPERO : https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=190801

Voici à titre informatif une synthèse des résultats des études (au 17 mai 2020) que j’ai trouvées sur l’hydroxychloroquine, la chloroquine et le COVID-19. Les études du Prof. Raoult sont celles dont les 1ers auteurs sont Million et Gautret. Merci de me citer si vous le ré-utilisez : au 24 mai, le préprint de Davido et al. a été retiré.

Pour avoir une meilleure qualité d’image, il faut télécharger l’image : cliquez https://quoidansmonassiette.fr/wp-content/uploads/2020/05/synthèse-hydroxychloroquine-Thibault-FIOLET-24-mai-V2-scaled.jpg
La version date du 24 Mai et n’est pas mise à jour TOUS les jours (c’est un travail bénévole !). Le niveau de preuve vient des analyses des Hôpitaux universitaires de Genève, de meta-evidence.org, de l’analyse du HCSP et de mes lectures. C’est une synthèse à titre informatif pour avoir une vision d’ensemble. Pour rappel, les publications ont plus de poids que les préprints (non publiés). Le 4 Juin, l’étude de Mehra et al. a été rétractée : la société qui fournissait le jeu de données, Surgisphère, n’a pas autorisé le transfert des données brutes.

Si vous souhaitez soutenir le blog/les analyses :

Je voudrais souligner que c’est fait de façon bénévole. J’ai commencé une analyse plus approfondie des biais dans cette vidéo ci-dessous en utilisant la méthode d’analyse de biais de Cochrane ou de niveau de preuve GRADE. Ce type de travail relève de publication de type Revue Systématique et méta-analyse ce que je ne souhaite pas faire ici.

Avec ce premier résumé infographique, je pense que déjà on peut apprendre à distinguer différents types d’études :

  • celles randomisées ou non (possibilité de biais de sélection, problèmes de comparabilité à l’inclusion)
  • celles en double aveugle pour donner le traitement (problèmes de comparabilité des groupes au cours de l’essai)
  • celles avec un groupe comparatif (placébo/contrôle ou d’autres traitements/doses) des études observationnelles où tout le monde reçoit le même traitement
  • la taille de l’essai permet de voir la puissance statistique
  • le type de population permet de voir à qui on “pourrait” généraliser les résultats

Un petit tip pour soutenir ce type de travail : https://fr.tipeee.com/quoidansmonassiette

Pour suivre les autres actualités du blog ou en apprendre plus sur les controverses alimentaires, santé et environnement :

 

 

19 réflexions sur “SYNTHÈSE des résultats des études sur l’hydroxychloroquine, la chloroquine et le COVID-19

  • 22 mai 2020 à 8 h 51 min
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    bonjour Monsieur
    j’ai récupéré le tableau global Version 3. Mais il me manque la légende du tableau pour comprendre
    (je suis néophyte dans le domaine). Avez vous pris tous les articles ou pré articles existants (jusqu’au 11 Mai il semble)
    ou bien avez vous sélectionné parmi eux et si oui sur quels critères ?
    d’autre part pouvez vous expliciter les titres de journaux cités car les noms abrégés ne sont pas parlant
    lorsqu’on n’est pas du domaine.
    cordialement
    sylviane daillet

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    • 22 mai 2020 à 11 h 57 min
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      Bonjour Mme Daillet,
      Oui pardon si le tableau peut paraître confus parce que c’est mon brouillon de travail. Je vais peut-être faire une mise à jour ce week-end et clarifier ce tableau excel (ça dépend si j’ai le temps ou pas).

      Pour la sélection des études, j’ai fait une recherche sur Pubmed avec les mots clefs COVID-19 Hydroxychloroquine ou Chloroquine et RCT ou trial + des recherches sur les serveurs de préprint. Je pense qu’elles sont toutes là jusqu’au 11 mai et alentour en dates. Je ne fais pas de mise à jour tous les jours comme ça prend du temps à faire/synthétiser (je la ferai sans doute ce weekend)

      JAMA = The Journal of the American Medical Association
      BMJ = British Medical Journal
      NEJM = New England Journal of Medicine

      Bien à vous

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  • 25 mai 2020 à 16 h 07 min
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    Bonjour,
    Ton travail est très intéressant et permet d’en savoir un peu plus sur où en sont les études au niveau de la chloroquine, cependant, 2 choses me taraudent : pourquoi ne pas avoir mis les critères de jugement sur la synthèse (alors qu’ils y sont sur l’image d’intro), et es-ce qu’on pourrait avoir une courte explication sur les niveaux de preuves : par ex, si on regarde l’étude de Mercuro et celle de Gautret, les niveaux de preuves sont “Intermédiaire” pour la première et “Très faible” pour la seconde, alors que l’on ne voit pas très bien quels sont les différences entre ces 2 études.
    Merci tout de même pour ce travail que je n’ai ni l’envie, ni la connaissance de faire.

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  • 26 mai 2020 à 11 h 57 min
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    Bonjour,

    Merci pour ce cours, étant un béotien sur le sujet, c’est très clair.

    D’après ce que j’ai pu lire des études
    _ les études qui indiquent que la chloroquine/hydroxychloroquine fonctionnent semblent se baser sur les mêmes principes:
    une baisse du nombre de jours durant lesquels les patients sont positifs, à donner aux premiers stades de la maladie (quand elle n’est pas encore grave).
    Le nombre de personnes en situation critique semblent ne pas être influencé par le CQ/HCQ.
    Ces études se basent sur des taux de CQ/HCQ bas (du type 300mg de HCQ/jour).

    _ Les études qui montrent que cela ne fonctionnent pas
    Soit elles concluent sur des effets secondaires graves et se basent sur des taux de chloroquine très haut (plus de 1000mg/jour), et d’après ce que j’ai pu voir dans la posologie, plus élevés que la limite “autorisée”
    Soit elles se basent sur des doses faibles mais sur des patients en situations critiques et ne voient pas d’amélioration.

    Après je comprends bien les faiblesses méthodologiques, mais avant tout est-ce qu’il n’y a pas une confusion dans les buts recherchés:
    d’un côté: diminution de la propagation du virus par la diminution du nombre de jours positifs pour les cas légers
    de l’autre: diminution du nombre de décès?

    Peut-être que tout le monde à raison, mais n’ont juste pas les mêmes objectifs… mais oui, il faudrait le démontrer avec des études sans faiblesses méthodologiques 🙂

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    • 1 juin 2020 à 21 h 40 min
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      Bonjour Béotien,

      Votre dernière phrase est pertinente. Hélas même en science fondamentale pour prouver une théorie, il faut passer par des études et des expériences empiriques reproductibles de nature différente pour écarter tout biais statistique car elles possèdent des faiblesses méthodologiques aussi.
      Toutes ces études malgré certaines faiblesses sont donc complémentaires et nécessaires.
      Par exemple en astrophysique il n’est pas toujours possible d’établir la valeur de la constante d’expansion de l’univers de Hubble, plusieurs études avec des méthodologies différentes donnent des résultats très différents. Personne ne sait à l’heure actuelle où se situe le biais méthodologique.

      Si en science fondamentale vous avez ce problème alors en médecine qui est plus une science humaine et vivante, n’en parlons pas 😉

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      • 24 juin 2020 à 21 h 12 min
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        On ne “prouve” jamais une théorie, mais parfois, on la réfute.

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        • 7 août 2020 à 10 h 51 min
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          Certes les chercheurs ont infirmé beaucoup de théories dans toutes les sciences ; voire complété celles-ci.

          Mais quid de la Relativité Générale confirmée par les observations d’éclipses solaires ?
          Quid de l’électromagnétisme de Faraday confirmée par les calculs de Maxwell ?

          Les avions qui volent sont la preuve tangible des calculs de Newton. Et les ordinateurs/téléphones sur lesquels nous répondons sur ce site sont la preuve que la théorie de l’information de Shannon est correcte.

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  • 27 mai 2020 à 14 h 50 min
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    Bonjour,
    N’ayant pas le temps et l’énergie de lire toutes les études, je vous transmet ci-joint la question que se pose ma famille : tout les personnes ayant été hospitalisés au moment du traitement, n’est – il possible que le traitement ne soit efficace qu’en amont et donc inutile si pris “tard”. Je me permet de poser la question car j’imagine que l’ensemble des articles scientifiques doivent indiquer quel est l’état de départ des patients…
    Cordialement
    Une curieuse

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    • 29 mai 2020 à 14 h 03 min
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      Bonjour, merci pour la question. Figurez-vous que les études n’indiquent pas toujours clairement le moment de la prise du traitement par rapport au début des symptômes ou l’hospitalisation. L’état des patients n’est pas toujours clairement décrit.

      Par exemple, dans l’étude de Galeris (NEJM), le temps entre l’hospitalisation et la réception du traitement est de 1j, pour l’étude de Mahevas, c’est de 2j, pour l’étude dans The Lancet c’est dans les 48h après l’inclusion dans l’étude.

      Dans l’étude de Gautret sur 36 patients (Prof. Raoult), on a un délai entre symptômes et traitement de 4j mais pas de précision sur hospitalisation/traitement

      Une remarque est que les études portent sur des patients hospitalisés, il y a beaucoup moins de chance de tomber sur quelqu’un qui a des symptômes légers ou qui est en début de maladie parce que s’il se porte bien, il ne va pas aller à l’hôpital prendre le traitement

      Bien à vous,

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  • 29 mai 2020 à 17 h 51 min
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    Compliments pour cette revue de la littérature, qui témoigne d’une puissance de travail (vu que vous devez faire pas mal de choses à côté !) et d’une maîtrise du sujet peu commune sur les réseaux de communication hexagonaux.
    Comme quoi la valeur n’attend pas le nombre des années 😉 Pour le coup je ne regrette pas d’avoir, une fois n’est pas coutume, mis le nez en dehors de PubMed et le MedRxiv !

    L’avez-vous soumise à une revue scientifique (éventuellement sous forme d’une “lettre” pour qu’elle puisse paraître dans des délais raisonnables) ? Les revues et les méta-analyses sur la question y ont fleuri au printemps.

    Davido et al ont donc fini par se rendre compte que les biais de leur étude et de son compte-rendu leur attiraient essentiellement des sarcasmes. Biais d’autant plus problématiques que l’étude était certainement pilotée par Perronne, défenseur médiatique de la première heure du protocole Raoult. Certains cas n’étaient pas confirmés par RT-PCR, et surtout 9 patients dont le traitement HCQ-AZI avait été interrompu avant 48 heures pour cause de transfert en USI et/ou de décès avaient non seulement été exclus du sous-groupe “traité”, mais… inclus dans le groupe “contrôle” ! Sans compter qu’un des tableaux donnait à penser que les résultats des 45 patients traités par AZI seule étaient en fait comparables aux résultats des 26 patients traités par HCQ + AZI.

    PS : Même si ce tableau vise à une “vulgarisation” de la recherche médicale, peut-être pourriez-vous quand même mettre en ligne les références biblio ou preprint ?

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  • 1 juin 2020 à 21 h 49 min
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    Bonjour

    Merci pour ce gros travail impartial que j’ai commencé à peine à lire.
    C’est juste pour savoir si je n’ai pas rêvé mais il semble que Didier Raoult avait écrit un article défendant les tests en double aveugle il y a un an et depuis il défend une toute autre approche pour la chloroquine.
    Si par hasard vous l’aviez lu ou l’aviez en votre possession ou si l’ihu de Marseille a prévu des tests complémentaires en double aveugle.

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    • 5 juin 2020 à 14 h 45 min
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      Dans un article du Point de Septembre 2017 ( Le Point.fr, no. 201709, jeudi 14 septembre 2017, “Raoult – Levothyrox et post-vérité”) il (Raoult) écrivait :
      “Nous sommes au début d’une époque ou l’information sans hiérarchie, le courrier des lecteurs, les réseaux sociaux vont pouvoir, comme pour la maladie de Lyme, redéfinir par eux-mêmes, sans aucun substrat réaliste, la médecine et ses dangers. Tous ceux qui émettent des réserves sont accusés de manquer de coeur, d’être sourds à la souffrance ou achetés par l’industrie.”

      L’article en lui même parle de double aveugle pour montrer que le simple aveugle entraine un biais (qui dans le cas du Levothyrox augmente les effets indésirables même dans le groupe de contrôle, effect nocebo) et pointer les effets socialement induits.

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      • 6 septembre 2020 à 14 h 29 min
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        Hydroxychloroquine + Azithromicine, il n’y a plus guère comme pays que le Maroc et le Congo qui les recommandent contre le covid…source IHU

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  • 6 septembre 2020 à 14 h 17 min
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    Comme ce serait l’hydrocortisone qui réduirait la mortalité et non HCH Raoult a à moitié raison…

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  • 27 décembre 2020 à 21 h 47 min
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    et qu’est ce que vous pensez de cette metaanalyse de 180 études qui tendrait a montrer que c’est globalement positif?
    https://hcqmeta.com/

    merci,
    bonne soirée

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    • 29 décembre 2020 à 12 h 19 min
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      Réponse à Serge
      La méta-analyse dont vous parlez a de nombreux biais qui rendent son niveau de preuve extrêmement faible et je vais tenter schématiquement d’en résumer deux qui sont majeurs.

      Un premier biais est qu’un des principes d’une méta-analyse est de combiner ou associer les résultats de plusieurs études pour augmenter le calcul du nombre de patients évalués et d’événements enregistrés ce qui augmente la puissance ou fiabilité d’un résultat observé dès lors que les études prises en compte sont comparables. On fait donc une moyenne des effets d’un traitement à partir du nombre d’événements et de patients dans chaque groupe comparé et non pas en disant que parmi par exemple 10 études, il y en a 8 « positives » et 2 « négatives » donc cela démontre que le traitement est efficace… puisque avec ce mode d’analyse 80 % des études sont positives. Pour mémoire quand Philippe Even avait voulu dire que les statines étaient inefficaces, il avait utilisé la même méthode non scientifiquement adaptée.

      Exemple, soit 8 études comprenant chacune 10 patients dans le groupe contrôle et 10 dans le groupe recevant un candidat traitement dénommé X (80 + 80 = 160 patients inclus au total dans ces 8 études). Supposons que dans chacune de ces études, il y a 3 événements dans chaque groupe contrôle de 6 études et 2 dans le groupe contrôle de 2 études (soit au total 22 événements) et 1 seul dans chaque groupe ayant reçu le candidat traitement (soit au total 8 événements) : on pourrait conclure que ces 8 études sont positives (il y a au moins 2 fois plus d’événements dans chaque groupe contrôle que dans chaque groupe ayant reçu le candidat traitement) et même leur méta-analyse serait en cette faveur (8 événements chez 80 patients traités versus 22 événements chez 80 patients contrôle). Supposons maintenant que les 2 études négatives ont chacune inclus 1 000 patients dans chaque groupe, c’est-à-dire 1000 patients dans chaque groupe contrôle et 1000 dans chaque groupe ayant reçu le candidat traitement (soit au total 4 000 patients inclus dans ces 2 études) et supposons que dans chacune de ces 2 études, il y a eu 300 événements dans chaque groupe (1 200 événements au total, 600 dans les groupe contrôle et 600 dans les groupes ayant reçu X), chacune de ces 2 études est donc « négative » puisqu’aucune, individuellement ne démontre ou tend à montrer un bénéfice du candidat traitement. Mais elles ont chacune beaucoup plus de poids que chacune des 8 études précédentes : le nombre de patients inclus étant plus élevé, la précision de la mesure de l’effet est plus grande. Une méta-analyse de ces 10 études consiste alors, non pas à dire qu’il y a 8 études positives et 2 négatives, mais à dire que parmi 2 080 patients traités par X (dans 10 études), il y a eu au total 608 événements et parmi les 2080 patients des groupes contrôle (de ces 10 études), il y a eu au total 622 événements : la différence dans l’incidence des événements n’étant pas significative (c’est à dire pouvant être liée au hasard) entre les groupes comparés, il n’est donc pas possible d’affirmer que le traitement X exerce un effet favorable et donc permet de diminuer significativement l’événement considéré, même si 8 études sont en faveur d’un éventuel effet favorable. A noter que ce travail ne serait complet que si toutes les “petites études” en matière de nombre de patients inclus et ayant eu des résultats différents des 8 études à “tendance favorable” aient été publiées ou aient été retrouvées : ainsi il est possible que des études à 20 à 50 patients inclus dénombrant un peu plus d’événements dans les groupes traités que dans les groupes contrôles n’aient pas été soumises à publication ou alors dans des revues confidentielles ou non en langue anglaises et donc pas retrouvées par les auteurs d’une méta-analyse et dans ce cas, il manquerait à l’appel des études de petite taille “négatives”.

      L’autre problème ou biais majeur de la méta-analyse citée est de prétendre qu’il y a une baisse de la mortalité dans les études prospectives de registre. Le problème ici est de définir par rapport à quoi il y a une baisse de mortalité, puisqu’il n’y a jamais de groupe contrôle qui soit parfaitement comparable au groupe ayant reçu le candidat traitement. Dans ce cas, il est donc tout à fait possible de dire « 100 % des études d’observation ont mis en évidence une diminution de la mortalité », ce qui constitue un paradoxe absolu. Imaginons par exemple une étude de 100 personnes suivies en moyenne 10 jours et dans laquelle toutes reçoivent un candidat médicament Y, et imaginons qu’au terme du suivi moyen aucun décès ne soit constaté : peut-on dire que dans cette étude il y a une réduction de 100 % de la mortalité ? Peut-on dire que le traitement utilisé rend « immortel »… pendant 10 jours ?

      Cordialement et bravo pour le travail de base de l’auteur de ce blog

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  • 28 décembre 2020 à 20 h 02 min
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    Bonjour
    J’imagine que Thibault ne m’en voudra pas de répondre à sa place, il y a un onglet “c19study” plus haut sur le site justement qui pourra répondre à votre question 😉
    Vous pouvez aussi consulter cette vidéo de 6 minutes pour avoir un aperçu de pourquoi ce site n’est pas fiable : https://www.youtube.com/watch?v=a4tnDwu1CNM

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